साइटोक्रोम P450 (CYP450) और UDP का अनुप्रयोग। ड्रग में ग्लूकोरोनोसिलट्रांसफेरेज़ (यूजीटी) एंजाइम। चयापचय फेनोटाइप और एंजाइम निषेध के बारे में ड्रग इंटरेक्शन अध्ययन

मुख्य शब्द: ड्रग - ड्रग इंटरेक्शन (DDI), साइटोक्रोम P450 (CYP450 एंजाइम), UDP - Glucuronosyltransferase (UGT), एंजाइम अवरोध, CYP450 एंजाइम मेटाबोलिक फेनोटाइपिंग अध्ययन, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C8, CYP2C8, CYP2C8, CYP2C8, CYP2C8, CYP2C8, CYP2C8, CYP2C8 CYP3A4/5, CYP2A6, CYP2E1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17।

• Iphase उत्पादन

नोट: CYP एंजाइम आमतौर पर उपयोग किए जाते हैंNADPH पुनर्जनन प्रणाली/ एनएडीपीएचऔरपीबीएस
यूजीटी एंजाइम आमतौर पर उपयोग किए जाते हैंयूपीटी ऊष्मायन प्रणालीऔर पीबीएस।

चयापचय दवाओं के भाग्य में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, पूरे शरीर में उनके निपटान को प्रभावित करता है और इस प्रकार लक्ष्य साइट के जोखिम और प्रभाव को प्रभावित करता है। यह मुख्य रूप से यकृत में होता है, लेकिन यह एक्स्ट्राहेपेटिक अंगों में भी हो सकता है। हाल के अध्ययनों में मस्तिष्क में दवा मेटाबोलाइजिंग एंजाइम (DME) के अस्तित्व और कार्यात्मक महत्व का पता चला है।साइटोक्रोम P450 एंजाइम (CYP)औरUDP - Glucuronosyltransferase (UGT) केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (CNS) के भीतर दवा बायोट्रांसफॉर्म में प्रमुख प्रतिभागी भी हैं।

• साइटोक्रोम P450 (CYP)

साइटोक्रोम P450 चरण I चयापचय (ऑक्सीकरण, कमी, हाइड्रोलिसिस) पर हावी है, 75% से अधिक दवा चयापचय के लिए लेखांकन। प्रमुख उपप्रकारों में CYP3A4 (50% दवा चयापचय) और CYP2D6 (20% दवा चयापचय) शामिल हैं। CYP ने लिपोफिलिक दवाओं को ध्रुवीय चयापचयों में परिवर्तित किया, उत्सर्जन को बढ़ावा दिया।

प्राथमिक हेपेटोसाइट्स हेपेटोसाइट्स हैं जो सीधे मानव या पशु जिगर से अलग किए गए हैं, और अक्षुण्ण CYP एंजाइम गतिविधि और शारीरिक प्रासंगिकता के उनके संरक्षण के कारण दवा चयापचय अनुसंधान के लिए पसंदीदा मॉडल बन गए हैं। प्राथमिक हेपेटोसाइट्स मॉडल उद्योग, शिक्षाविदों और नियामक एजेंसियों में CYP एंजाइम इंडक्शन के लिए सबसे व्यापक रूप से स्वीकृत मूल्यांकन मॉडल है। एक सेलुलर प्रणाली के रूप में, मानव हेपेटोसाइट परमाणु रिसेप्टर्स, सीओ एक्टिवेटर्स और इनहिबिटर, टारगेट जीन और प्रमोटरों से बने होते हैं, साथ ही साथ यकृत के उन लोगों में सक्षम ड्रग मेटाबोलाइज़िंग एंजाइम और प्रभावी रूप से उम्मीदवार दवाओं और उनके मेटाबोलाइट्स के प्रेरण का अनुकरण कर सकते हैं।

• UDP - Glucuronosyltransferase (UGT)

UDP - Glucuronosyltransferases एक प्राथमिक चरण of एंजाइम है जो ग्लूक्यूरोनिक एसिड का उपयोग शुगर डोनर के रूप में करता है, जो कि बहिर्जात पदार्थों और ध्रुवीय समूहों के साथ ग्लूकोरोनिक एसिड के बंधन को उत्प्रेरित करता है, इसकी निकासी को बढ़ावा देता है। मानव यूजीटी को व्यापक रूप से वितरित किया जाता है और ऊतकों में लिवर, छोटी आंत, गुर्दे, पेट और फेफड़े जैसे ऊतकों में व्यक्त किया जाता है। जिगर मानव शरीर में मुख्य अंग है जो ग्लूकोंट्रोनिक एसिड बाइंडिंग प्रतिक्रियाओं से गुजरता है, और अधिकांश यूजीटी उपप्रकार यकृत में व्यक्त किए जाते हैं। UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10, और UGT2A1 को एक्स्ट्राहेपेटिक ऊतकों में वितरित किया जाता है, और एक्स्ट्राहेपेटिक ऊतकों में होने वाली ग्लूचुरोनिक एसिड बाइंडिंग प्रतिक्रिया मुख्य रूप से दवाओं के अवशोषण और उत्सर्जन से संबंधित है।

• दवा विकास में प्रमुख अनुप्रयोग

इन विट्रो स्क्रीनिंग मॉडल में: CYP या UGT एंजाइम जैसे कि लीवर माइक्रोसोम/ प्राथमिक हेपेटोसाइट्स का उपयोग यकृत माइक्रोसोम/ हेपेटोसाइट्स ऊष्मायन प्रयोगों के लिए किया जाता है, जो चयापचय दर और आधे उम्मीदवारों के जीवन का मूल्यांकन करने के लिए होता है। नैदानिक ​​चयापचय अंतर की भविष्यवाणी करने के लिए जीन संपादित कोशिकाओं का उपयोग करना।

ड्रग - ड्रग इंटरेक्शन (डीडीआई)अध्ययन: यह पता लगाने के लिए CYP निषेध प्रयोगों का संचालन करें कि क्या उम्मीदवार ड्रग्स प्रमुख CYP एंजाइमों (जैसे CYP3A4, CYP2C9) को रोकते हैं और नैदानिक ​​DDI जोखिम की भविष्यवाणी करते हैं। यूजीटी गतिविधि पर दवाओं के प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए यूजीटी निषेध प्रयोगों का संचालन करें। प्राथमिक हेपेटोसाइट्स विश्लेषण के माध्यम से CYP/UGT पर दवाओं के प्रेरण प्रभाव का पता लगाना।

जैविक विश्लेषण विधियों का विकास: CYP और UGT एंजाइमों का अध्ययन ड्रग चयापचय और फार्माकोकाइनेटिक (DMPK) अध्ययनों के लिए बायोएनालिटिकल विधि विकास और सत्यापन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। मैट्रिक्स प्रभाव मूल्यांकन के लिए CYP/UGT मेटाबोलाइट्स (जैसे पित्त और प्लाज्मा) युक्त जैविक मैट्रिसेस का उपयोग करें, LC/MS/MS विधियों को अनुकूलित करें, और आयन अवरोध/वृद्धि प्रभाव से बचें।

आनुवंशिक बहुरूपता अनुसंधान: UGT1A1 और अन्य जीन जो UGT एंजाइम अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं, मानव चयापचय चक्रों में शामिल महत्वपूर्ण जीन हैं। फार्माकोजेनोमिक्स के विकास के साथ, यह पाया गया है कि उनका आनुवंशिक बहुरूपता कुछ दवा चयापचय स्तरों से संबंधित है, जो बदले में रोगों और कई अन्य पहलुओं की घटना, विकास और उपचार को प्रभावित करता है।

प्रजातियों के अंतर पर अध्ययन: मानव, चूहों और कुत्तों जैसे प्राथमिक हेपेटोसाइट्स की CYP एंजाइम गतिविधि में अंतर की तुलना करें, और प्रीक्लिनिकल से नैदानिक ​​उपयोग के लिए संक्रमण रणनीति का अनुकूलन करें।

• एंजाइम निषेध

CYP एंजाइम मध्यस्थताएंजाइम निषेधइस घटना को संदर्भित करता है जहां कुछ यौगिक कुछ CYP450 चयापचय एंजाइमों की गतिविधि को रोक सकते हैं, जिसके परिणामस्वरूप धीमी चयापचय, निकासी दर कम हो जाती है, और संयोजन में उपयोग किए जाने पर कुछ दवाओं के जोखिम में वृद्धि होती है, जिससे सुरक्षा का खतरा पैदा होता है। निषेध के विभिन्न तंत्रों के अनुसार, CYP450 एंजाइमों पर दवाओं के निरोधात्मक प्रभाव को प्रतिवर्ती निषेध और समय में विभाजित किया जा सकता है। आश्रित निषेध (TDI)। समय पर निर्भर निषेध, जिसे अपरिवर्तनीय निषेध के रूप में भी जाना जाता है, आम तौर पर सहसंयोजक बॉन्ड के माध्यम से एक उम्मीदवार दवा और एक CYP एंजाइम के बीच एक जटिल के गठन को संदर्भित करता है, जिसके परिणामस्वरूप अपरिवर्तनीय एंजाइम निष्क्रियता होती है। एंजाइम पर अवरोधक का निरोधात्मक प्रभाव अवरोधक को हटाए जाने के बाद तुरंत गायब नहीं होता है, लेकिन समय प्रदर्शित करता है। आश्रित विशेषताओं।

• CYP450 एंजाइम मेटाबोलिक फेनोटाइपिंग अध्ययन

वर्तमान में, CYP450 के एंजाइम चयापचय फेनोटाइप की पहचान करने के लिए तीन मुख्य तरीके हैं: चयनात्मक निषेध विधि, पुनः संयोजक मानव CYP450 ISOenzyme विधि, और सहसंबंध विश्लेषण विधि। चयनात्मक निषेध विधि को रासायनिक निषेध विधि और एंटीबॉडी निषेध विधि में विभाजित किया जा सकता है। इसमें CYP450 एंजाइम उपप्रकार चयनात्मक रासायनिक अवरोधकों या एंटीबॉडी की एक श्रृंखला के अलावा और बिना दवाओं पर मानव लिवर माइक्रोसोम की चयापचय गतिविधि को मापना शामिल है, यह जांचने के लिए कि क्या दवाओं के चयापचय को CYP450 सबटाइप के चयनात्मक अवरोध से प्रभावित किया जाता है, एंजाइम चयापचय फेनोटाइप। उनमें से, रासायनिक निषेध विधि का व्यापक रूप से इसके सरल संचालन और कम लागत के कारण उपयोग किया गया है।

• निष्कर्ष

CYP एंजाइम और UGT एंजाइम, दवा चयापचय के कोर एंजाइम सिस्टम के रूप में क्रमशः चरण I (ऑक्सीकरण, कमी) और चरण II (ग्लूकोराओनाइडेशन) प्रतिक्रियाओं पर हावी हैं, जो कि दवाओं के प्रभावकारिता, विषाक्तता और व्यक्तिगत उपयोग को गहराई से प्रभावित करते हैं। UGT1A1 और UGT2B7 जैसे एंजाइमों के साथ CYP3A4 और CYP2D6 जैसे उपप्रकार, एक जटिल चयापचय नेटवर्क बनाते हैं। उनकी गतिविधि के अंतर (जैसे कि जीन बहुरूपता और प्रजाति विशिष्टता) को प्राथमिक हेपेटोसाइट्स मॉडल और एलसी एमएस/एमएस प्रौद्योगिकी के माध्यम से सटीक रूप से विश्लेषण किया जा सकता है, जो दवा विकास के लिए प्रमुख डेटा समर्थन प्रदान करता है।

संदर्भ

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