Karboksilesteraze (CES) u metabolizmu lijeka: reakcijsko fenotipiziranje i DDI

Ključne riječi: lijek - Interakcija lijeka (DDI), karboksilesteraza 1, karboksilesteraza 2, CES1, CES2, jetrena karboksilesteraza, crijevna karboksilesteraza, inhibicija enzima CES, metabolička stabilnost lijeka, fenotipizaciju reakcije.

Ifazni proizvod

Uvod

Karboksilesteraze (CES) su ključni hidrolizni enzimi koji su uključeni u metabolizam širokog raspona estera - i amid - sadrže lijekove. Među njima,Karboksilesteraza 1 (CES1)iKarboksilesteraza 2 (CES2)su najistaknutiji kod ljudi. Njihova posebna raspodjela tkiva i specifičnost supstrata čine CES1 i CES2 središnjim za razumijevanje metabolizma lijekova,Stabilnost metaboličke lijekove, iLijek - Interakcije lijekovau farmaceutskim znanostima.

CES1 i CES2: Strukturne i funkcionalne razlike

Karboksilesteraza 1 (CES1) izrazito je izražena u jetri i obično se nazivaJetrena karboksilesteraza. Ovaj je enzim poznat po svojoj širokoj specifičnosti supstrata, metabolizirajući lijekove poput oseltamivira, metilfenidata i klopidogrela. Suprotno tome, karboksilesteraza 2 (CES2) je najzastupljenija u crijevu, stoga se često nazivaCrijevna karboksilesteraza. CES2 igra glavnu ulogu u metabolizmu antikancerogenih sredstava poput irinotekana i prolijeka poput kapecitabina.

Diferencijalna ekspresija CES1 i CES2 čini ih kritičnim ciljevima u AMME (apsorpciji, distribuciji, metabolizmu i izlučivanju) profiliranju. I jetrena karboksilesteraza (CES1) i crijevna karboksilesteraza (CES2) rutinski se procjenjuju tijekom ranih faza razvoja lijeka.

Uloga u metaboličkoj stabilnosti lijekova

Metabolička stabilnost lijekova temeljni je aspekt farmakokinetike. CES1 i CES2 uvelike utječu na stabilnost i pola - život estera - koji sadrže terapijske agense. CES1, kao jetrena karboksilesteraza, utječe na sistemski klirens i izloženost u plazmi. CES2, kao crijevna karboksilesteraza, prvenstveno utječe na prvu - hidrolizu prolaska oralno primijenjenih spojeva. Procjena kako ovi enzimi metaboliziraju molekule kandidata pomažu u optimiziranju formulacije i isporuke lijekova.

Reakcijsko fenotipiziranje s CES enzimima

Reakcijsko fenotipiziranjebitno je za utvrđivanje točnih enzima odgovornog za biotransformaciju lijekova. I CES1 i CES2 često su uključeni u ove studije kako bi razumjeli njihove specifične doprinose. Točna reakcijska fenotipizacija može informirati o razvoju prolijeka dizajniranih za aktivaciju pomoću CES1 ili CES2, omogućavajući ciljanu isporuku lijekova i poboljšanu bioraspoloživost.

Istraživači koriste rekombinantne CES1 i CES2 enzime, mikrosome jetre (za aktivnost jetrenog karboksilesteraze) i crijevne mikrosome (za aktivnost crijevne karboksilesteraze) za izvođenje sveobuhvatnog reakcijskog fenotipiranja. Cilj je minimizirati varijabilnost i osigurati da su metabolički putevi dobro - karakterizirani.

Inhibicija enzima CES -a i interakcije lijekova -

Inhibicija CES enzimaje sve veća zabrinutost zbog svog potencijala da uzrokuje značajne interakcije lijekova - Inhibiranje CES1 može umanjiti metabolizam svojih supstrata, što dovodi do povećane razine lijeka i toksičnosti. Slično tome, inhibicija CES2 u crijevu može smanjiti aktivaciju prolijeka, smanjujući terapijsku učinkovitost.

Mnoge predkliničke i kliničke studije interakcije lijekova sada uključuju probir za inhibiciju enzima CES. To pomaže u predviđanju farmakokinetičkog ponašanja novih kemijskih entiteta i u dizajniranju strategija doziranja koje minimiziraju rizik.

Na primjer, CO - primjena inhibitora CES1 s metilfenidatom može povisiti koncentraciju aktivnog lijeka u plazmi, što predstavlja rizik od štetnih učinaka. Slično tome, inhibicija CES2 tijekom kombinirane kemoterapije može ometati aktiviranje irinotekan, smanjujući njezino antikancerogeno djelovanje.

Primjena u farmaceutskom istraživanju

Karboksilesteraza 1 (CES1) i karboksilesteraza 2 (CES2) postali su neophodni alati u modernim farmaceutskim istraživanjima. Njihova važnost obuhvaća:

• Predviđanje metaboličke stabilnosti lijekova.
• Provođenje fenotipizacije reakcije za točno mapiranje enzima.
• Procjena inhibicije enzima CES -a za predviđanje interakcije lijekova -
• Dizajn CES - Aktivirani prolijeci za poboljšanu isporuku.

Uloga CES1 kao primarne jetrene karboksilesteraze i CES2 kao glavne crijevne karboksilesteraze dobro je - uspostavljena u akademskim i industrijskim istraživačkim postavkama ADME. Integrirajući CES profiliranje u cjevovode za razvoj lijekova, znanstvenici mogu stvoriti sigurnije i učinkovitije lijekove.

Zaključak

Zaključno, karboksilesteraza 1 i karboksilesteraza 2 su više od samo metaboličkih enzima - oni su kritični utjecaji na djelovanje i sigurnost lijekova. Dvostruki fokus na CES1 (jetrena karboksilesteraza) i CES2 (crijeva karboksilesteraza) u metaboličkoj stabilnosti lijeka, reakcijskom fenotipizaciji, inhibiciji enzima CES i interakcijama lijekova - lijekova - Duboko razumijevanje CES -a ne samo da olakšava racionalni dizajn lijekova, već također povećava stopu uspjeha terapijskih sredstava koji ulaze na tržište.