Epatosit nan metabolis dwòg ak livrezon siRNA dwòg: Evalye sistèm modèl atravè espès

Remak: epatosit yo sispansyon bezwen yo dwe itilize ak mwayen efondreman ak medyòm enkubasyon; Epatosit yo platabl bezwen yo dwe itilize ak mwayen efondreman, Mwayen platab, medyòm antretyen, ak plak kouvwi kolagen an. CYP endiksyon mande pou mRNA twous tès endiksyon tou.

Epatosit

Epatositse selil prensipal fonksyonèl fwa a, jwe yon wòl santral nan metabolis, dezentoksikasyon, pwodiksyon kòlè, ak sentèz pwoteyin. Yo fòme baz la estriktirèl ak byochimik nan fonksyon fwa, aji kòm medyatè yo direktè lekòl nan konvèsyon an nan divès kalite konpoze andojèn ak ègzojèn nan sibstans ki sou mwens danjere ak fasilite metabolis la nan dwòg ak toksin. Sa a kapasite intrinsèques nan epatosit nan pwosesis pwodwi chimik te fè yo endispansab nan tou de anviwònman klinik ak rechèch, patikilyèman lè envestige wout yo ki enplike nan metabolis dwòg ak toksisite fwa.

Prensipal epatosit

Prensipal epatosit yo refere a selil sa yo ki te fèk izole nan tisi fwa -si wi ou non moun oswa bèt -san yo pa pwolonje nan pwopagasyon vitro. Paske selil sa yo kenbe anpil nan aktivite anzimatik ak fonksyon fizyolojik ki karakteristik nan fwa a, yo yo souvan konsidere kòm estanda a lò nan etid ekzamine fwa - aktivite espesifik. Itilizasyon yo nan rechèch se esansyèl nan konprann tou de estabilite metabolik ak kapasite nan intrinsèques nan dwòg swa sibi transfòmasyon oswa pèsiste nan fòm orijinal yo yon fwa prezante nan yon sistèm byolojik.

Epatosit platab ak epatosit sispansyon

Nan estrikti eksperimantal yo, epatosit yo ka plis kategori ki baze sou kondisyon kilti yo. Epatosit platab yo se moun ki aderan nan yon substrate kilti, ki pèmèt pou yon atachman ki estab ak mòfoloji ki byen repwodwi anviwònman an nan vivo. Sa a atachman pa sèlman sipòte estrikti a polarize nan selil sa yo, men tou soutni long - tèm etid sou wout byochimik tankouCYP450 endiksyon anzim. Kontrèman, epatosit sispansyon yo kenbe nan yon eta ki pa - Kilti sispansyon fasilite yon ekspoze plis inifòm nan selil yo teste konpoze, fè yo ideyal pou evalyasyon rapid nan estabilite metabolik ak repons egi epatotoksik.

Epatosit platabl

Epatosit platablse selil fwa izole ki kiltive sou asyèt kilti kouvwi oswa espesyalize. Atachman sa a pèmèt selil yo gaye, polarize, epi etabli kontak entèrselulèr, konsève anpil nan vivo - tankou fonksyon sou plizyè jou oswa menm semèn. Paske selil sa yo se aderan yo, yo ka itilize yo kontwole repons kwonik, CYP450 endiksyon anzim sou tan, ak milti - jou toksisite analiz. Epatosit platabl tou kenbe selil ki pi gaya - nan - kominikasyon selil ak entèraksyon matris eksetera, ki se kritik pou kenbe fwa - fonctionnalités espesifik. Chak espès - si wi ou non moun, ki pa - moun primat, wonjè, oswa lòt - ka mande pou kondisyon plating optimize (tankou penti espesifik oswa medya sipleman) nan pi bon replike kondisyon fizyolojik.

Epatosit sispansyon

Kontrèman,Epatosit sispansyonyo kiltive nan yon eta ki pa - aderan, kenbe yon mòfoloji wonn pandan y ap rete solid pou pi kout peryòd. Epatosit sispansyon yo se ideyal pou eksperyans kout - tèm, tankou etid metabolis premye dwòg oswa evalyasyon rapid cinétique anzim. Depi selil yo pa contrainte pa atachman matris yo, yo ka rapidman prepare ak itilize pou tès fonksyonèl san yo pa reta a obligatwa pou aderans selil. Kilti sispansyon yo patikilyèman itil lè yo konpare diferans espès yo, menm jan yo pèmèt estandadize analiz rapid nan tout epatosit sispansyon nan men moun, ki pa - primat imen, rat, ak lòt espès.

Estabilite metabolik ak epatotoksisite

Estabilite metabolikNan kontèks rechèch epatosit la refere a kapasite yon molekil, souvan yon kandida dwòg, pou reziste transfòmasyon byochimik pa anzim fwa. Mennen ankèt sou estabilite metabolik ak epatosit pèmèt chèchè yo predi mwatye a - lavi ak potansyèl pwodwi pann nan sibstans sa yo, ki se kritik nan devlopman dwòg. Pwofil metabolik yon konpoze ka detèmine pa sèlman efikasite li yo, men tou sekirite li yo, kòm metabolites ka pafwa montre efè toksik pa wè nan konpoze an paran yo.

Epatotoksisite, nan lòt men an, englobe efè yo domaj nan sibstans ki sou chimik sou selil fwa. Itilize tou de epatosit primè ak kiltive nan etid toksisite ede nan elucidating mekanis ki mennen nan aksidan nan fwa. Sa a se kritik paske fwa a, yo te ògàn nan metabolik santral, se trè sansib a ensilte toksik soti nan tou de pwodwi chimik anviwònman ak ajan pharmaceutique yo. Etid ki itilize selil sa yo ka detekte modèl domaj selil oswa malfonksyònman, bay Sur nan evènman yo byen bonè nan aksidan nan fwa ak ede predi rezilta negatif nan yon anviwònman klinik.

Endiksyon anzim se yon lòt aspè enpòtan ki lye ak fonksyon hepatocyte, refere li a pwosesis la pa ki sèten sibstans ki sou ogmante sentèz la nan dwòg - anzim metabolize. Fenomèn sa a patikilyèman enpòtan menm jan li ka mennen nan yon metabolis ogmante nan CO - administre dwòg, ki kapab diminye efikasite yo oswa ogmante pwodiksyon an nan metabolites danjere. Rechèch lè l sèvi avèk epatosit platab se souvan ki vize a ekzamine wout yo regilasyon ki gouvène endiksyon anzim, kidonk koule limyè sou entèraksyon konplèks ant divès kalite xenobiotik ak kapasite metabolik fwa a.

Livrezon siRNA epatik ak estrateji vize

Dènye pwogrè nan RNA entèferans (RNAi) therapeutics te entwodwi estrateji roman pouLivrezon epatik vizelè l sèvi avèk ti RNAs entèfere (siRNAs). Yon apwòch kle enplike nan konjige molekil siRNA ak N - asetilgalaktosamin (GalNAC), ki fasilite absorption selektif pa epatosit atravè reseptè a Asialoglycoprotein (ASGPR). ASGPR se trè eksprime sou sifas la nan epatosit ak jwe yon wòl santral nan internalizasyon la endocytic nanGalnac - siRNAKonjige, fè li yon chemen vital pou fwa - livrezon dwòg espesifik.

Nan etid vitro souvan anplwayePrensipal Hepatocyte siRNA transfeksyonteknik pou evalye efikasite ak espesifik nansiRNA galnac hepatocyte livrezon. Metòd sa yo pèmèt chèchè yo etidye efè knockdown jèn nan yon kontèks fizyolojik ki enpòtan ak optimize formulasyon livrezon pou absorption maksimòm entranglè ak efikasite silans jèn.

An jeneral, livrezon epatik vize nan RNA therapeutics lè l sèvi avèk ASGPR - medyatè GalNAC - siRNA sistèm reprezante yon trè espesifik ak ki pa -

Espès - Detay Hepatocyte espesifik

Epatosit imen

Epatosit moun platabl yo esansyèl pou predi metabolis dwòg imen ak toksisite, ofri gwo enpòtans fonksyonèl. Adhesion yo sou plak espesyalize pèmèt etid la nan metabolik endiksyon anzim, faz I/II metabolis, ak aktivite transporter.

Nan yon fòma ki pa - aderan,Sispansyon epatosit imen Byen vit reponn a xenobiotik, fè yo ideyal pou evalyasyon rapid metabolis, etid clearance, ak kout - tèm tès toksikolojik.

Ki pa - moun primat hepatocytes

Resanblans fizyolojik pou moun fèPlatabl Cynomolgus makak epatositakPlatabl epatosit makak rhesus valab pou Tranzisyon etid pre -klinik ak rezilta moun. Yo itilize yo evalye metabolis dwòg, endiksyon anzim, ak espès - Des sekirite espesifik.

Sispansyon cynomolgus Hepatocytes makakakSispansyon rhesus makak epatosit Pèmèt evalyasyon vit, konparatif nan fonksyon metabolik ak repons egi, itil lè kout - done tèm ki nesesè anvan pi lontan - etid tèm sou fòma platabl.

Hepatocytes kanin

Itilize sitou nan rechèch veterinè ak translasyonèl,Epatosit chen platablakEpatosit beagle platablMimik nan vivo fizyoloji fwa yo etidye dwòg - induit aksidan nan fwa ak metabolis la nan famasi veterinè.

Sa yo bay etid rapid metabolis ak yo ap travay nan byen bonè - etap tès depistaj, ki benefisye de woulman nan rapid nan modèl la sispansyon.

Sprague - Dawley Rat Hepatocytes

Sa yoSprague platabl - Dawley Rat Hepatocytesyo izole nan Sprague - rat Dawley epi yo kiltive nan yon fòma aderan oswa platabl. Nan metòd la platabl, selil yo kole yo nan plat la kilti, ki pèmèt yo fòme ki estab entèraksyon entèrselilè ak kenbe fwa - fonksyon espesifik pou peryòd pwolonje. Fòma sa a se patikilyèman apwopriye pou etidye long - tèm pwosesis metabolik, endiksyon anzim, ak evalyasyon kwonik toksikolojik lè l sèvi avèk Sprague - Dawley rat selil fwa.

Lè yo kenbe nan yon eta ki pa - aderan,Sispansyon Sprague - Dawley Rat Hepatocytesyo itilize sitou pou eksperyans kout - tèm. Fòma sispansyon an fasilite assay rapid, tankou etid metabolis dwòg egi ak evalyasyon cinétique anzim, kote repons imedya fonksyonèl yo gen obligasyon. Mòd sa a se benefisye lè yo konpare repons metabolik egi ant diferan espès oswa kondisyon.

ICR/CD - 1 sourit epatosit

Izole soti nan ICR/CD - 1 sourit, sa yo Platabl ICR/CD - 1 sourit HepatocytesRespekte plat kilti a, sa ki pèmèt yo soutni fonksyon fwa kle sou pi long dire. Chèchè yo favorize metòd platabl pou ICR/CD - 1 sourit epatosit lè yon ki estab, peryòd kilti pwolonje ki nesesè pou obsèvasyon eksperimantal.

Nan contrast, sispansyon ICR/CD - 1 sourit epatosit yo kiltive san yo pa Aderans, konsa kenbe yon mòfoloji awondi apwopriye pou etid kout - tèm.Sispansyon ICR/CD - 1 sourit epatositPèmèt pou evalyasyon rapid nan repons metabolik ak se patikilyèman itil nan tès preliminè oswa lè segondè - tès debi ki nesesè. Itilize nan epatosit sispansyon nan ICR/CD - 1 sourit ede byen vit etabli pwofil metabolik debaz yo epi konpare yo ak lòt espès oswa diferan kondisyon eksperimantal.

Epatosit felin

Fòma a platabl se patikilyèman itil pou lontan - etid tèm ki mande pou soutni fwa - fonksyon espesifik, tankou evalyasyon toksisite kwonik ak eksperyans endiksyon anzim. Nan etid konsantre sou maladi fwa felin, dwòg - aksidan fwa induit, ak maladi metabolik espesifik nan chat,Epatosit chat platablOfri yon modèl gaya. Aderans yo tou amelyore repwodibilite a nan ekstremite mòfoloji ak fonksyonèl, fè yo yon modèl pi pito nan famasi veterinè ak rechèch epatoloji.

Fòma a sispansyon fasilite mezi a nan repons imedya selilè xenobiotik, kote mank nan atachman minimize reta a nan repons wè nan pi long - tèm kilti.Epatosit chat sispansyon Se poutèt sa, se kritik pou idantifye chanjman byen bonè byochimik ak potansyèl reyaksyon negatif apre ekspoze a konpoze nouvo.

Epatosit poul

Kòm reprezantan modèl avyè,Epatosit poul platablyo itilize nan etid konparatif yo konprann diferans evolisyonè nan fonksyon fwa, espesyalman nan evalyasyon andokrinyen disruptor.

Sispansyon poul epatositPèmèt rapid, egi - etid faz nan metabolis fwa nan zwazo yo epi yo ka dirèkteman konpare ak tokay mamifè yo.

Lòt espès

Pou lòt espès, Epatosit minipig platabl, Sispansyon epatosit minipig, Platable New Zeland blan lapen epatosit, Sispansyon New Zeland blan lapen epatosit Tout se tou modèl komen pou predi ak eksplike dwòg - Entèraksyon dwòg ak etidye sitotoksisite a nan dwòg.

Konklizyon

Epatosit jwe yon wòl esansyèl nan kenbe fonksyon fwa nan metabolis, dezentoksikasyon, pwodiksyon kòlè, ak sentèz pwoteyin. Atik la souliye distenksyon ki genyen ant epatosit prensipal yo ak fòm kiltive yo -pleabl ak epatosit sispansyon -chak optimize pou diferan objektif eksperimantal. Epatosit platabl, ak aderans yo ak viabilité pwolonje, yo kritik pou etidye efè kwonik, endiksyon anzim, ak tan - pwosesis metabolik tèm, pandan y ap epatosit sispansyon ofri kondisyon tès rapid ak inifòm pou analiz egi. Anplis de sa, analiz la pwolonje nan espès - aplikasyon espesifik, reflete ki jan divès modèl epatosit -soti nan moun nan sistèm bèt -èd nan predi ke metabolis dwòg, evalye epatotoksisite, ak konsepsyon terapi vize tankou RNA - ki baze sou entèvansyon lè l sèvi avèk konjigasyon GalNAc. Sa a BECA konplè demontre wòl nan entegral nan epatosit nan tou de rechèch nan klinik ak devlopman famasi, bay Sur esansyèl nan fizyoloji fwa ak fòmil yo ki anba sekirite dwòg ak efikasite.

Keywords: Hepatocytes, Primary Hepatocytes, Plateable Hepatocytes, Suspension Hepatocytes, Hepatocytes Metabolic Stability, Hepatotoxicity, CYP450 Enzyme Induction, Primary Human Hepatocytes(PHH), Primary Cynomolgus Monkey Hepatocytes(PCH) , Animal Hepatocytes, Plateable Human Hepatocytes，Plateable Cynomolgus Monkey Hepatocytes , Plateable Rhesus Monkey Hepatocytes, Plateable Dog Hepatocytes, Plateable Beagle Hepatocytes, Plateable Sprague-Dawley Rat Hepatocytes, Plateable ICR/CD-1 Mouse Hepatocytes, Plateable C57BL/6 Mouse Epatosit, platabl an lò, hepatocytes amstè moun lavil Aram, epatosit platabl felin, epatosit minipig platabl, epatosit poul New Zeland blan, hepatosit sispansyon moun, sispansyon hepatosit, sispansyon cynomolgus sispansyon,, sispansyon cynomolgus cynomolgus, sispansyon hepatosit imen, sispansyon cynomolgus sispansyon, hepatocytes sispansyon, sispansyon cynomolgus sispansyon, hepatocytes sispansyon, sispansyon cynomolges Epatosit, epatosit chen sispansyon, sispansyon hepatocytes hepatosit, sispansyon Sprague - Dawley rat hepatocytes, sispansyon ICR/CD - Epatosit, sispansyon New Zeland blan lapen epatosit, sispansyon poul hepatocytes ，ASGPR, GalNAC - siRNA, Prensipal Hepatocyte siRNA transfeksyon siRNA Galnac Hepatocyte livrezon，Livrezon epatik vize.