פתרונות iphase לתרופת siRNA במחקר חילוף חומרים חוץ גופני

פתרונות iphase לתרופת siRNA במחקר חילוף חומרים חוץ גופני

תרופות לחומצות גרעין, בשל המאפיינים הטכנולוגיים הייחודיים שלהן, הפכו למוקד התפתחות תרופות חדשה בשנים האחרונות. תרופות חומצות גרעין כוללות RNA קטן המפריע (siRNA), אוליגונוקלאוטידים אנטי -סנס (ASO), microRNA (miRNA), RNA הפעלה קטנה (SARNA), RNA של Messenger (mRNA), Aptamers ונוגדן - מצומדות תרופות (ADC), הן צורות של טיפול גנים. בין אלה, תרופות siRNA, כנקודה חמה במחקר והתפתחות של תרופות חומצות גרעין, היו בשימוש נרחב בפיתוח תרופות חדש בגלל יעילות השתקת הגנים הגבוהה שלהן, תופעות לוואי הניתנות לשליטה וסינתזה קלה. הם צפויים להיות התרופות המבטיחות ביותר לפיתוח תרופות חדש לאחר תרופות מולקולות ונוגדנים קטנות.

1. 1. תובנות מכניסטיות לגבי פעולת תרופות siRNA

RNA המפריע קטן (siRNA), המכונה גם השתקת RNA, RNA מפריע קצר או RNA שאינו - קידוד, מורכב ממולקולות RNA כפולות כפולות - בדרך כלל בדרך כלל 21-25 זוגות בסיס. עם הסינתזה, siRNA נכנס לתא באמצעות אנדוציטוזיס. חלק מה- siRNA נמלט מהשפלה ליזוזומלית ונכנס לציטופלזמה, שם הוא משולב במתחם ההשתקה RNA - הנגרם (RISC). בתוך ה- RISC, ה- siRNA נרגע לשני גדילים בודדים: גדיל החוש וגדיל האנטי -סנס. גדיל החוש מושפל במהירות בציטופלזמה, ואילו ה- RISC, הקשור לגדיל האנטי -סנס, מופעל. המתחם נקשר אז באופן סלקטיבי ל- mRNA היעד, ומקל על המחשוף שלו והשפלתו לאחר מכן. כתוצאה מהשפלת mRNA, רמת הביטוי של גן היעד מצטמצמת באופן משמעותי, ובסופו של דבר מובילה להשתקת גנים ולעיכוב תרגום חלבון.

1. 2. אסטרטגיית מחקר מטבוליזם של SIRNA תרופות

In vivo, תרופות siRNA מטבוליזות בעיקר על ידי נוקליזות ואקסונוקליזות שנמצאות בפלזמה וברקמות, ולא על ידי אנזימים מטבוליים שלב I ו- II בכבד. בעקבות שינויים מבניים, תרופות SIRNA המשווקות כיום מציגות את חילוף החומרים המופחת בזרם הדם. בדרך כלל, מרבית התרופות siRNA נלקחות במהירות על ידי הכבד, כאשר חלק קטן יותר מופץ לרקמות אחרות, שם לאחר מכן הן מטבוליזות על ידי גרעינים בכבד או ברקמות אחרות. עבור מחקרי מטבוליזם in vivo על תרופות siRNA, מוצרים מטבוליים מזוהים בדרך כלל ומנותחים כמותית בפלזמה, שתן, צואה ורקמות יעד (כמו הכבד או הכליות) ממודלים של בעלי חיים.

עם זאת, בשלבים המוקדמים של פיתוח התרופות, המספר הגדול של התרכובות, קווי זמן ניסיוניים מורחבים ועלויות גבוהות הקשורות למחקרים in vivo מהווים אתגרים משמעותיים עבור סינון מורכב גדול ואופטימיזציה מבנית. כתוצאה מכך, במחקרי חילוף חוץ חוץ גופיים יש חשיבות מיוחדת בשלב הסקר המוקדם של התפתחות תרופות siRNA. מחקרים אלה מציעים יתרונות בולטים, כמו תפוקה גבוהה ומחזורי ניסוי קצרים יותר, שיכולים לשפר משמעותית את היעילות של בדיקת תרופות siRNA.

טבלה 1: מערכות מחקר במטבוליזם חוץ גופית לתרופות siRNA

1. 3. מוצרים רלוונטיים של iphase