in vitro代謝研究のsiRNA薬物のiphase溶液

in vitro代謝研究のsiRNA薬物のiphase溶液

核酸薬は、独自の技術的特性により、近年新薬開発の焦点となっています。核酸薬には、小さな干渉RNA（siRNA）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）、MICRORNA（miRNA）、小さな活性化RNA（SARNA）、メッセンジャーRNA（mRNA）、アプタマー、および抗体-薬物類（ADC）が含まれます。これらの中で、核酸薬物の研究開発のホットスポットとしてのsiRNA薬は、遺伝子サイレンシング効率、制御可能な副作用、および容易な合成のために、新薬の開発で広く使用されてきました。それらは、小分子および抗体薬物後の新薬開発のための最も有望な薬物であると予想されています。

1. 1。siRNA薬物作用に関する機械的洞察

サイレンシングRNA、短い干渉RNA、または非コーディングRNAとも呼ばれる小さな干渉RNA（siRNA）は、通常21〜25塩基対の短い二重-鎖RNA分子で構成されています。合成時、siRNAはエンドサイトーシスを介して細胞に入ります。 siRNAの一部はリソソーム分解を免れ、細胞質に入り、そこでRNA -誘導サイレンシング複合体（RISC）に組み込まれます。 RISC内では、siRNAは2つの単一の鎖に巻き戻されます：感覚鎖とアンチセンス鎖。感覚鎖は細胞質で急速に分解されますが、アンチセンス鎖に結合したRISCは活性化されます。その後、複合体は標的mRNAに選択的に結合し、その切断とその後の劣化を促進します。 mRNA分解の結果として、標的遺伝子の発現レベルが大幅に減少し、最終的には遺伝子サイレンシングとタンパク質翻訳の阻害につながります。

1. 2。siRNA薬物代謝研究戦略

in vivoでは、siRNA薬は主に、肝臓のフェーズIおよびII代謝酵素ではなく、血漿および組織に存在するヌクレアーゼとエクソヌクレアーゼによって代謝されます。構造的修飾に続いて、現在販売されているsiRNA薬は、血流中の代謝の減少を示します。通常、siRNA薬の大部分は肝臓によって急速に取り込まれ、他の組織に分布する部分が少なくなり、その後、肝臓または他の組織のヌクレアーゼによって代謝されます。 siRNA薬物の生体内代謝研究の場合、代謝産物が通常同定され、動物モデルの血漿、尿、糞便、および標的組織（肝臓や腎臓など）で定量的に分析されます。

しかし、医薬品開発の初期段階では、多数の化合物、拡張された実験的タイムライン、およびin vivo研究に関連する高コストが、大規模な複合スクリーニングと構造的最適化に大きな課題をもたらします。その結果、siRNA薬物発達の早期スクリーニング段階では、in vitro代謝研究が特に重要です。これらの研究は、高度なスループットや短い実験サイクルなどの顕著な利点を提供し、siRNA薬物スクリーニングの効率を大幅に向上させることができます。

表1：siRNA薬のin vitro代謝研究システム

1. 3。関連する製品