Цитохромды қолдану (CYP450) және UDP - Дәрі-дәрмектің глюкуроносилтрансфераза ферменттері (UGT) ферменттері

Түйінді сөздер: Дәрігерлік - Дәрі-дәрмектердің өзара әрекеттесуі (DDI), Cyp450 ферменті), UDP - глюкуроносилтрансфераза, Cyp450, cyp2c8, cyp2C8, cyp2C9, cyp2c9, cyp2c19, cyp2C19, cyp2C19, cyp2C19, cyp2C19, cyp2C19, cyp2C19, cyp2C19, cyp2C19, cyp2C19, cyp2C19, cyp2D6, cyp2D6, Cyp3a4 / 5, cyp2a6, cyp2a1, ugt1a3, ugt1a3, ugt1a6, ugt1a6, ugt1a6, ugt1a7, ugt1a8, ugt1a8, ugt1a1, ugt1a10, ugt2b7, ugt2B15, ugt2b15, ugt2b17, ugt2b17.

• IPhase өндірісі

ЕСКЕРТПЕ: CYP ферменттері әдетте қолданыладыNADPH регенерация жүйесі/ НодатажінеШұңғыл
UGT ферменттері әдетте қолданыладыUGT инкубация жүйесіжәне pbs.

Метаболизм есірткінің тағдырында шешуші рөл атқарады, олардың бүкіл ағзаға қатынасы, осылайша мақсатты сайттың әсеріне және әсеріне әсер етеді. Бұл негізінен бауырда пайда болады, бірақ ол экстраепатикалық мүшелерде де болуы мүмкін. Соңғы зерттеулер мида дәрілік заттарды (DME) метаболиздендірудің бар-жоқтығын және функционалды маңыздылығын анықтады.Cytochrome P450 ферменті (CYP)жінеUDP - Глюкуроносилтрансфераза (UGT) Сондай-ақ, орталық жүйке жүйесінде (CNS) есірткі сатылымының негізгі қатысушылары.

• Цитохром P450 (CYP)

CyTochrome P450 I Persabolism (тотығу, төмендету, гидролиз) фазасы, есірткі метаболизмінің 75% құрайды. Кілттердің ішкі түрлері кіреді CYP3A4 (есірткі метаболизмі 50%) және CYP2D6 (дәрі-дәрмек метаболизмі 20%). CYP липофильді дәрілерді шығаруды ынталандыратын поляр метаболиттеріне айналдырады.

Бастапқы гепатоциттер - гепатоциттер тікелей адамнан немесе жануарларға арналған бауырдан оқшауланған және олардан жасалған метаболизмді зерттеудің қолданыстағы модельіне айналды және олардың CYP ферменттерінің, физиологиялық белсенділіктің сақталуына байланысты. Бастапқы гепатоциттердің моделі - бұл саладағы, академиядағы және реттеуші органдардағы CyP ферменттерінің индукциясы үшін ең көп қабылданған бағалау моделі. Ұялы жүйе ретінде, адам гепатоциттері ядролық рецепторлар, CO активаторлар мен ингибиторлар, мақсатты гендер мен промоутерлерден тұрады, сонымен қатар бауырдың бауырға қабілетті ферменттерден, сонымен қатар кандидаттар мен олардың метаболиттерін тиімді модельдеуі мүмкін.

• UDP - Глюкуроносилтрансфераза (UGT)

UDP - Глюкуроносилтрансферазалар - бұл глюкурон қышқылын глюкурон қышқылын қант доноры ретінде пайдаланады, ол глюкурон қышқылын қант доноры ретінде қолданады, ол экзогендік заттар мен полярлы қышқылмен глюкурон қышқылымен және полярлық топтармен байланыстырады, бұл оның рұқсатымен айналысады. Адамның UGT бауыр, кішкентай ішек, бүйрек, асқазан, асқазан және өкпе сияқты ұлпаларда кең таралған. Бауыр - глюкурон қышқылын байланыстыратын реакциялардан өткен адам ағзасындағы негізгі орган, ал UGT-дің көп бөлігі бауырда көрінеді. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A8 және UGT2A1 экстраепатикалық тіндерде таратылады, ал экстраепатикалық ұлпаларда глюкурон қышқылы байланыстыратын реакция негізінен есірткінің сіңуі мен шығарылуымен байланысты.

• Есірткінің дамуындағы негізгі өтініштер

VINTRO скрининг моделінде: бауыр микросомалары / бастапқы гепатоциттер сияқты, мысалы, бауыр микросомалары / Бастапқы гепатоциттер ферменттері Баруға арналған микрооматтар / гепатоциттер инкубациясы үшін пайдаланылады. Клиникалық метаболикалық айырмашылықтарды болжау үшін гендік өңделген жасушаларды пайдалану.

Дәрі-дәрмек - Дәрі-дәрмектердің өзара әрекеті (DDI)Зерттеу: Cyp ингибирлеу тәжірибесін жүргізу Кандидаттық дәрі-дәрмектер кандидаттық препараттардың кілттерінің кілт ферменттерін (мысалы, CYP3A4, CYP2C9) тежейтінін және DDI-дің клиникалық тәуекелін болжау. Дәрілік заттардың UGT қызметіне әсерін бағалау үшін UGT ингибирлеу тәжірибелерін жүргізу. Бастапқы гепатоциттерді талдау арқылы есірткінің индукциялық әсерін анықтау.

Биологиялық талдау әдістерін әзірлеу: CYP және UGT ферменттерін зерттеу биоаналитикалық әдісті дамытуда және дәрілік заттардың метаболизмі мен фармакокинетикалық (DMPK) зерттеулерінде сыни рөл атқарады. Матрицалық әсерді бағалау үшін CYP / UGT метаболиттері бар биологиялық матрицаларды (мысалы, өт және плазма) қолданыңыз, LC - MS / MS әдістерін оңтайландырыңыз және иондық ингибирлеу / жақсарту әсерінен аулақ болыңыз.

Генетикалық полиморфизм Зерттеу: UGT1A1 және UGT ферменттерінің өрнегін басқаратын басқа гендер - бұл адам метаболикалық циклдеріне қатысты гендер. Фармакогеномиканың дамуымен олардың генетикалық полиморфизмі есірткі метаболизмінің белгілі бір деңгейлерімен байланысты екендігі анықталды, бұл өз кезегінде аурулардың пайда болуына, дамуына және емдеуге және басқа да аспектілерге әсер етеді.

Түрлердің айырмашылықтарын зерттеу: адамдар, егеуқұйрықтар, егеуқұйрықтар және көшу стратегиясын клиникалық мақсатқа дейін оңтайландыру және өту стратегиясын компьютердің цип-ферменттеріндегі айырмашылықтарды салыстырыңыз.

• Ферментті тежеу

Cyp ферменті делдал болдыФерментті тежеуБелгілі бір қосылыстар белгілі бір қосылыстар белгілі бір Cyp450 метаболикалық ферменттерінің белсенділігін тежеуі мүмкін, олар баяулаған метаболизмге, суды азайтудың төмендеуіне әкелуі мүмкін, сонымен қатар қауіпсіздікке қауіп төндіреді, осылайша белгілі бір препараттардың әсері, осылайша қауіпсіздікке қауіп төндіреді. Трафиктің әртүрлі механизмдеріне сәйкес, препараттардың CYP450 ферменттеріне ингибиторлық әсерін қалпына келтіру тежеп, уақытқа бөлуге болады - Таулы ингибирлеу (TDI). Уақытқа тәуелді ингибирлеу, сондай-ақ қайтымсыз ингибирлеу ретінде белгілі, әдетте кандидаттық дәрі-дәрмек пен ковалентті байланыс арқылы күрделі инфекцияның пайда болуына жатады, нәтижесінде коваленттік байланыстар, нәтижесінде инактивация тудырады. Ингибитордың ингибиторлық әсері ингибирлеуші ​​ингибитор жойылғаннан кейін бірден жоғалып кетпейді, бірақ экспонаттарға арналған уақыт - Тәуелді сипаттамалары.

• CYP450 ферменті метаболикалық фенотиптеуді зерттеу

Қазіргі уақытта CYP450 ферменті метаболикалық фенотипін анықтаудың үш негізгі әдісі бар: селективті ингибирлеу әдісі, рекомбинантты адам CYP450 изоэнзим әдісі және корреляциялық талдау әдісі. Селективті тежеу ​​әдісін химиялық тежеу ​​әдісі және антидендік тежелу әдісі болып бөлуге болады. Бұл дәрі-дәрмектердің метаболикалық белсенділігімен, бірқатар CYP450 ферменттері Suby450 ферменттері қосымшалары, селективті химиялық ингибиторлар немесе антиденелермен, препараттардың метаболизмін адамгершіліктің метаболизміне тексеру, бұл адам саудасының микросомаларында, салыстырмалы ингибирлеу пайызын есептейді және CYP450 құрайды Ферменттер метаболикалық фенотип. Олардың ішінде химиялық тежеу ​​әдісі оның қарапайым жұмысы мен арзан шығындарына байланысты кеңінен қолданылды.

• Қорытынды

Кипс ферменттері және UGT ферменттері, есірткі метаболизмінің негізгі ферменттері ретінде, сәйкесінше I (тотығу, қысқарту) және II фаза (глюкуронизация) және II фаза (глюкуронизация) реакциялары, уыттылыққа және препараттарды жеке пайдалануға әсер етеді. CYP3A4 және CYP2D6 сияқты ішкі түрлері, мысалы UGT1A1 және UGT2B7 сияқты ферменттермен бірге күрделі метаболикалық желіні құрайды. Олардың белсенділігі айырмашылықтары (мысалы, ген полиморфизмі және түрлердің ерекшелігі) Бастапқы гепатоциттердің үлгілері арқылы және LC - Бастапқы гепатоциттердің модельдері арқылы және LC - есірткіні дамытуға арналған негізгі қолдауды қамтамасыз ететін MS / MS технологиялары арқылы дәл талдануға болады.

Сілтеме

Чжан, М., ROTTSChäfer, V., & CM De Lange, E. (2024). CYP және UGT препаратының ықтимал әсері - Мидың мақсатты сайтында дәрілік заттардың метаболизациялық ферменттері. Дәрі-дәрмектер метаболизмі Пікірлер, 56(1), 1 - 30.

Госаль, А., Раманатан, Р., Кишнани, Н., С., Човдхри, С., К., К., К., К. (2005). Cytochrome P450 (CYP) және UDP - Глюкуроносилтрансфераза ферменттері (UGT) ферменттері: дәрілік заттардың метаболизміндегі рөлі, полиморфизм және олардың дәрілік заттардың метаболизміне қатысы жоқ. -Да Фармацевтикалық және биомедициналық талдаудағы ілгерілеу (6, 295 бет. 336). Elsevier.