Кросс-түрлердің цереброминалды сұйықтықты талдау (CSF талдауы) және жасанды матрицаны дамыту

1 IPHASE өнімдері

2 Цереброминальды сұйықтықтың физиологиялық функциялары: ми препараттарының биоанализі

Ми төрт бөлікке бөлінеді, оның ішінде телеверфалон, Динефалон, церебэк және ми жүйесі. Мидың әртүрлі бөліктеріндегі қуыстар толтырылған қарынша деп аталадыцеребинальды сұйықтық (CSF). Цереброминальды сұйықтық негізінен ми мен орталық жүйке жүйесіндегі дәрілік заттардың дистрибуциясы мен алмасуымен (CNS) қатысады.

Фармакодинамикада есірткіні сіңіру, динамик, динамик, динамик, дистрибуция, дистрибуция, дәрілік заттардың ағзаны иелік ету процесін көрсетеді, бұл есірткінің концентрациясын бақылау арқылы. Қан - Миға тосқауыл (BBB) ​​- бұл селективті өткізгіштігі бар динамикалық алмасу интерфейсі, бұл миға зиянды заттар мен есірткі заттарының таралуын шектейді, сонымен қатар олардың қаннан паренчимаға кіруін шектейді. BBB дәрілік заттардың өткізгіштігін өзгертсе, қан препаратын анықтаған кезде, есірткінің концентрациясы мидың концентрациясын дәл көрсетпеуі мүмкін. Қарапайым есірткінің концентрациясын қолдану орталық жүйке жүйесіндегі есірткі концентрациясының алмастырғыш индикаторы ретінде пайдаланып, жеткіліксіз мөлшерлеуге әкелуі мүмкін, және ми тіндеріне кіретін терапевтік жанама әсерлер салдарынан жануарларда дамыған нейрондық белсенділікті бұзу қаупі бар. Сондықтан, макро деңгейде макро деңгейінде ми тіндік гомогенизациясы немесе церебинальды сұйықтықты алу әдістері негізінен миға фармакокинетикалық зерттеулер үшін қолданылады.

3. Есірткіні дамытудағы церебинальды сұйықтықтың маңыздылығы

CSF ақуыз мөлшері өте төмен, сондықтан оның есірткі концентрациясы CNS-ке қарсы индикатор ретінде жиі қолданылады. Алайда, CSF айналымының жұмысы қан айналымынан әлдеқайда баяу, нәтижесінде жануарлардың CSF мазмұнын араластырудың жеткіліксіздігі. Іріктеу орны / Уақыт және Әкімшілік бағытына байланысты CSF-тегі дәрі-дәрмек концентрациясы әр түрлі болуы мүмкін.Жасанды церебинальды сұйықтық (Жасанды CSF, aCSF) - бұл табиғи церборбинминалды сұйықтықтың құрамы мен функциясын модельдейтін шешім және CNS фармакинетикалық мәліметтерін in vitro Adme тәжірибелерінде дәл бағалауға болады. Сонымен қатар, жасанды церебинальды сұйықтықты ми геема мен нақты ақуыздардағы әсерін бағалау үшін де қолдануға болады.

4 Цереброминалды сұйықтықтың талиналы және жасанды бос матрицаның қажеттілігі

4.1 Табиғи церебинальды сұйықтықты алу үшін этикалық / клиникалық шектеулер

Табиғи церебинальды сұйықтықты алу этикалық бостандыққа ұшырайды. Дені сау адамдар үшін церебинальды сұйықтықты белесті пункция немесе қарыншалық дренаж арқылы алуы керек, бұл инвазивті процедуралар қаупі бар және сау еріктілерді жалдауды қиындатады. Жасанды церебинальды сұйықтықты пайдалану /Миборбинальды сұйықтықты модельдендіріңіз(Жасанды CSF /Симуляцияланған CSF)) матрицалық мәселелерден аулақ болу, матрицалық сипаттамаларды сақтау кезінде стандартталған талдауды қамтамасыз ету, этикалық үлгілердің орнына матрица (мысалы, ақуыз және электролит құралы).

4.2 Матрицалық әсер едәуір жеке айырмашылықтардан туындаған

Ақуыз мөлшеріндегі түрлер / жеке айырмашылықтар (15 - 100 мг / д), фосфолипидтер және табиғи церебинальды сұйықтықтағы табиғи церебинальды сұйықтықтағы эндогенді заттар LC - MS / MS талдауы, әсіресе төмен концентрацияланған препараттардың сандық дәлдігіне әсер етуі мүмкін. Жасанды цереброминалды сұйықтықты немесе әр түрлі түрдегі церебинальды сұйықтықты баптау және әр түрлі түрлердің ақуыз / липидтерінің деңгейлерін модельдеу арқылы LC - Стандартты қисық калибрлеу және партиялық айырмашылықтарды азайту үшін MS / MS технологиясы қолданылады. Сондай-ақ, мобильді фазаны (мысалы, хилик хроматография) реттеуге болады немесе матрицалық кедергілерден мақсатты заттарды бөлу үшін сақтау уақытын кеңейтуге болады.

4.3 Табиғи матрицалық құрамдастардағы өзгерістердің ауру жағдайларында талдауға әсері

Ауру церебинальды сұйықтықта анормальды ақуыздар болуы мүмкін (мысалы, ТАУ-дің қысқаруы, мысалы, Таудың ұлғаюы), қан қорабы (мысалы, гемоглобин) немесе LC - LC - MS / MS хроматографиялық мінез-құлқына тікелей кедергі келтіреді.

5 Кросс түрлері церебинальды сұйықтықты

5.1 Адам церебинальды сұйықтығы(Адам CSF)

Адам церебинальды сұйықтығыЦеребинальды сұйықтықтың алтын стандартты матрицасы, бірақ этикалық шектеулер табиғи үлгілердің тапшылығына әкеледі; Төмен протеин (15 - 45 мг / дл), төмен жасушаның төмендігі, жоғары жасушалық мазмұнды қажет етеді, LC Sensitistical LC - нейрондық маркерлерді (мысалы, Aβ, TAU) анықтау.

5.2 Киномолгус маймыл церебинальды сұйықтығы (Monkey CSF / NHP CSF)

Циномолгус маймыл церебинальды сұйықтығыемес дегеніміз - адамдарға ең жақын адамға жақын, кішігірім жеке айырмашылықтары бар, PK / PD және қауіпсіздікті бағалауға жарамдыКәдімгі CNS есірткі, және көптеген CNS препараттарын клиниканы зерттеудің таңдаулы стандартталған моделі болып табылады.

5.3 Резус Маймыл церебинальды сұйықтығы (Monkey CSF / NHP CSF)

Резус маймыл церебинальды сұйықтығыКиномолгус маймылығымен салыстырылады, ол нейроиммунды реакциясының нығайтатын сипаттамалары бар және нейроин қабаттарымен байланысты аурулар немесе иммундық-реттеуші препараттар үшін қолайлы.

5.4 Beaggle иттер церебинальды сұйықтығы (Beagle Dog CSF)

Beagle Церебинальды сұйықтығыЖоғары ақуызға төзімділік моделі, ол қанды бағалауға жарамды, ол миға тосқауыл өткізгіштігі және дәрілік заттардың макромолекулалық метаболизмін зерттеу.

5.5 SD церебинальды сұйық (Егеуқұйрық CSF)

Егеуқұйрығының церебинальды сұйықтығыШағын көлемді церебинальды сұйықтығына жатады, бейімделгіш жоғары - өткізу қабілеті, төмен құны және гендік гендік модификация, ол нейродэнгенеративті ауру механизмдерін зерттеуде кеңінен қолданылады.

5.6 Тінтуірдің церебинальды сұйықтығы (Тінтуір CSF)

Тышқан церебинальды сұйықтығыНейрокционалдандырудың маңызды эксперименттік моделі, әсіресе гендік модификацияланған ауру модельдерінде (мысалы, Альцгеймер ауруы, Паркинсон ауруы) және орталық жүйке жүйесі (CNS) есірткіні тексеру.

5.7 MiniPig церебинальды сұйықтығы (MiniPig CSF)

MiniPig церебинальды сұйықтығыАнатомиялық құрылым бірнеше сынаманы алуға мүмкіндік береді, оны ұзақ уақытқа созады - Фармакологиялық зерттеулер. Алайда, фосфолипидтердің құрамы адамдардың әсерінен айтарлықтай ерекшеленеді, және әдісті таңдау керек.

5.8 қоян церебинальды сұйықтығы (Қоян CSF)

Қоян CSF Нейроқшаулау және есірткінің дамуындағы жиі қолданылатын тәжірибелік модельдердің бірі, әсіресе офтальмикалық дәрілерде, орталық жүйке жүйесінде (CNS) аурулармен және қанмен -

Қорытынды

Цереброминальды сұйықтықтың талдауы (CSF) есірткіні есірткіні дамытудың негізгі рөлін, есірткіні дамыту, қандағы есірткіге ену, орталық жүйке жүйесіндегі фармакокинетикалық мінез-құлық. Алайда, табиғи CSF-ті қолдану үлкен міндеттерді, соның ішінде үлгі жинауға, интернет-шектеулерді, аралық ресурстарды, интернетке - Матрицалық құрамдағы жеке өзгергіштік және ауру мемлекеттеріндегі биохимиялық профильдер. Бұл шектеулер этикалық және техникалық кедергілерді азайту кезінде стандартталған және репродуктивті биоаналитикалық талдауға мүмкіндік беретін ACSF матрицалары үшін қажеттілікке қол жеткізді.

LC - MS / MS CSF зерттеулерінің негізгі аналитикалық құралы ретінде пайда болды, бұл төмен концентрацияда препараттар мен биомаркерлер санын мөлшерлеудің жоғары сезімталдығы мен ерекшелігін ұсынады. Дегенмен, матрицалық эффектілер, ақуыз, липидтердегі айырмашылықтармен, липидтермен және түрлерде электролиттердің құрамына негізделген - үлгіні дайындауды және хроматографиялық жағдайларды мұқият оңтайландыруды қажет етеді. Салауатты және патологиялық жағдайға бейімделген жасанды CSF матрицалары (мысалы, Альцгеймер ауруында), биіктіктегі Тау немесе Aβ42), әдістің сенімділігі мен ықшамдауын арттыру, түрлер салыстыру.

Жануарлардың модельдері арасында Cynomolgus Monkey CSF адам КИНМОЛГУС КӘФ-ке жақын және генерал ПК / ПД зерттеулеріне артықшылық беріледі, ал Резус Маймыл CSF нейрус маймылы CSF-ке иммундық реферативті зерттеуге байланысты жақсы үйлеседі. Кеміргіш модельдер (мысалы, SD егеуқұйрықтары) Бағалау құны - Тиімді, жоғары - Тиімді, жоғары - Скринингтің тиімді нұсқалары, ал MINIPIG CSF ұзақ уақыт ішінде бірнеше рет іріктеуге мүмкіндік береді.

Қорытындылай келе, түрлердің интеграциясы - LC Advanced LC - Берілген Жасанды CSF матрицалары, MS / MS әдіснамалары, дәлірек, этикалық және аударымдық және аударымға жататын процестерге мүмкіндік береді. Болашақ жетістіктер клиникалық нәтижелерді болжау үшін патологиялық CSF модельдерін өңдеуге және биоаналитикалық жұмыс ағындарын оңтайландыруға бағытталуы керек.

Түйінді сөздер: Цереброминальды сұйық, жасанды церебинальды сұйық, жасанды CSF, салый, CSF үлгісі, CSF, CSF, CSF, CSF, CSF, CSF, CSF, CSF, CSF, CSF, CSF, CSF, CSF, CSF, CSF, CSF, rUshey Церебинальды сұйықтығы (CSF), маймыл церебинальды сұйықтығы, NHP CSF, Monkey CSF, Beagge ит церебинальды сұйықтығы, SD егеуқұйрық CSF, CSF, MiniPig цереброминальды сұйық, микроипиг церебинальды сұйықтығы, микроб цереброминальды сұйықтығы, қоян церебинальды сұйықтығы, қоян CSF, CSF үлгісі, цереброминалды сұйықтықты талдау

Сілтеме: тыйым салу - Канг, Йанг Жи - Гонг. Зерттеу стратегиясы және шекара технологиясы интракейралды фармакокинетикалардағы жетістіктер. Қытайлық фармакологиялық бюллетень, 2023, 39 (9): 1607 - 1612.