약물 대사에서의 카르 복실레스테라 제 (CES) : 반응 표현형 및 DDI

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소개

카르 복실 에스테 라제 (CES)는 광범위한 에스테르의 대사에 관여하는 주요 가수 분해 효소 - 및 아미드 - 약물 함유 약물. 이 중에서카르 복실레스 제 1 (CES1)그리고카르 복실 에스테라 제 2 (CES2)인간에게 가장 두드러진 것입니다. 그들의 별개의 조직 분포와 기질 특이성은 약물 대사의 이해의 핵심 CES1과 CES2를 핵심으로 만듭니다.약물 대사 안정성, 그리고약물 - 약물 상호 작용제약 과학.

CES1 및 CES2 : 구조적 및 기능적 차이

카르 복실 에스테라 제 1 (CES1)은 간에서 고도로 발현되며 일반적으로간 카르 복실 에스테라아제. 이 효소는 넓은 기질 특이성, 오셀타미 비르, 메틸 페니 데이트 및 클로피도그렐과 같은 대사 약물로 알려져있다. 대조적으로, 카르 복실 에스테라 제 2 (CES2)는 장에서 가장 풍부하므로 종종장 카르 복실 에스테라아제. CES2는 Irinotecan과 같은 항암제 및 Capecitabine과 같은 프로 드러그의 대사에서 중추적 인 역할을합니다.

CES1 및 CES2의 미분 발현은 ADME (흡수, 분포, 신진 대사 및 배설) 프로파일 링에서 중요한 표적을 만듭니다. 간 카르 복실 에스테라 제 (CES1) 및 장 카르 복실 에스 테라 제 (CES2)는 약물 발달의 초기 단계 동안 정기적으로 평가된다.

약물 대사 안정성에서의 역할

약물 대사 안정성은 약동학의 근본적인 측면입니다. CES1 및 CES2는 에스테르의 안정성과 반 - 수명에 큰 영향을 미칩니다. 간 카르 복실 에스테라아제 인 CES1은 전신 클리어런스 및 혈장 노출에 영향을 미칩니다. 장 내장 카르 복실 에스테라 제로 CES2는 주로 경구 투여 화합물의 첫 번째 통과 가수 분해에 영향을 미칩니다. 이들 효소가 후보 분자를 대사하는 방법을 평가하면 약물 제형 및 전달을 최적화하는 데 도움이된다.

CES 효소와의 반응 표현형

반응 표현형약물 생체 변형을 담당하는 정확한 효소를 결정하는 데 필수적입니다. CES1과 CES2는 이들 연구에 종종 관여하여 특정 기여를 이해합니다. 정확한 반응 표현형은 CES1 또는 CES2에 의한 활성화를 위해 설계된 프로 드러그의 개발에 정보를 제공하여 표적화 된 약물 전달 및 개선 된 생체 이용률을 가능하게 할 수 있습니다.

연구자들은 재조합 CES1 및 CES2 효소, 간 마이크로 솜 (간 카르 복실레스 제 라제 활성) 및 장 마이크로 솜 (장 카르 복실 에스 테라 제 활성)을 사용하여 포괄적 인 반응 표현형을 수행합니다. 목표는 변동성을 최소화하고 대사 경로가 잘 특성화되도록하는 것입니다.

CES 효소 억제 및 약물 상호 작용

CES 효소 억제상당한 약물 - 약물 상호 작용을 유발할 수있는 잠재력으로 인해 우려가 커지고 있습니다. CES1을 억제하면 기질의 신진 대사를 손상시켜 약물 수준 및 독성을 증가시킬 수 있습니다. 유사하게, 장에서의 CES2 억제는 전구 약물 활성화를 감소시켜 치료 효능을 낮출 수있다.

많은 전임상 및 임상 약물 - 약물 상호 작용 연구에는 현재 CES 효소 억제에 대한 스크리닝이 포함됩니다. 이는 새로운 화학 기관의 약동학 적 거동을 예측하고 위험을 최소화하는 투약 전략을 설계하는 데 도움이됩니다.

예를 들어, Methylphenidate와 CES1 억제제의 공동 투여는 활성 약물의 혈장 농도를 상승시켜 부작용의 위험을 초래할 수 있습니다. 유사하게, 조합 화학 요법 동안의 CES2 억제는 이리노테칸의 활성화를 방해하여 항암 활성을 감소시킬 수있다.

제약 연구의 적용

카르 복실 에스테라 제 1 (CES1) 및 카르 복실레스테라 제 2 (CES2)는 현대 제약 연구에서 필수적인 도구가되었습니다. 그들의 중요성에 :

• 약물 대사 안정성 예측.
• 정확한 효소 맵핑을위한 반응 표현형 전도.
• 약물 상호 작용을 예측하기위한 CES 효소 억제 평가.
• CES 설계 - 전달 개선을 위해 활성화 된 프로 드러그.

주요 간 카르 복실 에스테라아제 및 주요 장 카르 복실 에스테라 제로 CES1의 역할은 학업 및 산업 ADME 연구 환경에서 잘 확립되어 있습니다. CES 프로파일 링을 약물 개발 파이프 라인에 통합함으로써 과학자들은 더 안전하고 효과적인 약물을 만들 수 있습니다.

결론

결론적으로, 카르 복실 에스테라 제 1 및 카르 복실 에스테라 제 2는 단순한 대사 효소 그 이상의 것입니다. 그들은 약물 작용 및 안전에 중요한 영향을 미칩니다. 약물 대사 안정성, 반응 표현형, CES 효소 억제 및 약물 상호 작용에서 CES1 (간 카르 복실레스테라 제) 및 CES2 (장 카르 복실레스테라 제)에 대한 이중 초점은 약물 후보자가 임상 시험 전에 잘 특성화되도록 보장합니다. CES 기능에 대한 깊은 이해는 합리적인 약물 설계를 촉진 할뿐만 아니라 시장에 진입하는 치료제의 성공률을 향상시킵니다.