Karboksilesterazės (CES) narkotikų metabolizme: reakcijos fenotipų nustatymas ir DDI

Raktažodžiai: Vaistas - Narkotikų sąveika (DDI), Karboksilesterazė 1, karboksilesterazė 2, CES1, CES2, kepenų karboksilesterazė, žarnyno karboksilesterazė, CES fermentų slopinimas, vaistų metabolinis stabilumas, reakcijos fenotipų nustatymas.

„IPhase“ produktas

Įvadas

Karboksilesterazės (CES) yra pagrindiniai hidroliziniai fermentai, dalyvaujantys įvairių esterio įvairių esterių metabolizme - ir amide - su narkotikais. Tarp jųKarboksilesterazė 1 (CES1)irKarboksilesterazė 2 (CES2)yra ryškiausi žmonės. Dėl skirtingo jų audinių pasiskirstymo ir substrato specifiškumo CES1 ir CES2 yra svarbiausias supratimo apie narkotikų metabolizmą,Narkotikų metabolinis stabilumas, irNarkotikų sąveikafarmacijos moksluose.

CES1 ir CES2: struktūriniai ir funkciniai skirtumai

Karboksilesterazė 1 (CES1) yra labai išreikšta kepenyse ir paprastai vadinamaKepenų karboksilesterazė. Šis fermentas yra žinomas dėl savo plataus substrato specifiškumo, metabolizuojančių vaistų, tokių kaip oseltamiviras, metilfenidatas ir klopidogrelis. Priešingai, karboksilesterazė 2 (CES2) yra gausiausia žarnyne, todėl ji dažnai vadinamaŽarnyno karboksilesterazė. CES2 vaidina pagrindinį vaidmenį priešvėžinių agentų, tokių kaip irinotekanas, metabolizmą ir provaistus, tokius kaip kapecitabinas.

Diferencinė CES1 ir CES2 išraiška daro juos kritinius taikinius ADME (absorbcija, pasiskirstymas, metabolizmas ir išsiskyrimas) profiliavimas. Tiek kepenų karboksilesterazė (CES1), tiek žarnyno karboksilesterazė (CES2) yra reguliariai vertinami ankstyvosiose vaistų vystymosi stadijose.

Vaidmuo narkotikų metaboliniame stabilume

Vaistų metabolinis stabilumas yra pagrindinis farmakokinetikos aspektas. CES1 ir CES2 daro didelę įtaką Esterio stabilumui ir pusei - Esterio gyvybei, kurioje yra terapinių agentų. CES1, būdamas kepenų karboksilesteraze, daro įtaką sisteminiam klirensui ir plazmoje. CES2, kaip žarnyno karboksilesterazė, visų pirma daro įtaką pirmojo - peroraliai vartojamų junginių hidrolizei. Įvertinimas, kaip šie fermentai metabolizuoja kandidatų molekules, padeda optimizuoti vaistų formulavimą ir tiekimą.

Reakcijos fenotipai su CES fermentais

Reakcijos fenotipų nustatymasyra būtina norint nustatyti tikslius fermentus, atsakingus už narkotikų biotransformaciją. Tiek CES1, tiek CES2 dažnai dalyvauja šiuose tyrimuose, kad suprastų jų specifinį indėlį. Tikslus reakcijos fenotipų nustatymas gali informuoti apie provaistus, skirtus aktyvuoti CES1 arba CES2, kad būtų galima atlikti tikslinį vaisto tiekimą ir pagerinti biologinį prieinamumą.

Tyrėjai naudoja rekombinantinius CES1 ir CES2 fermentus, kepenų mikrosomas (kepenų karboksilesterazės aktyvumui) ir žarnyno mikrosomoms (žarnyno karboksilesterazės aktyvumui), kad būtų galima atlikti išsamią reakcijos fenotipą. Tikslas yra sumažinti kintamumą ir užtikrinti, kad metabolizmo keliai būtų gerai apibūdinami.

CES fermentų slopinimas ir vaistų sąveika

CES fermento slopinimasyra didėjantis susirūpinimas dėl galimybės sukelti reikšmingą narkotikų sąveiką. CES1 slopinimas gali pakenkti jo substratų metabolizmui, dėl kurio padidėja vaistų lygis ir toksiškumas. Panašiai CES2 slopinimas žarnyne gali sumažinti provaisto aktyvaciją, sumažindamas terapinį efektyvumą.

Daugelis ikiklinikinių ir klinikinių vaistų - Narkotikų sąveikos tyrimai dabar apima CES fermento slopinimo patikrinimą. Tai padeda numatyti naujų cheminių medžiagų farmakokinetinį elgesį ir kuriant dozavimo strategijas, kurios sumažina riziką.

Pavyzdžiui, COS1 inhibitoriaus, turinčio metilfenidatą, administravimas gali padidinti aktyvaus vaisto koncentraciją plazmoje ir kelia neigiamo poveikio riziką. Panašiai CES2 slopinimas kombinuoto chemoterapijos metu gali trukdyti suaktyvinti irinotekano aktyvavimą, sumažindamas jo priešvėžinį aktyvumą.

Taikymas farmacijos tyrimuose

Karboksilesterazė 1 (CES1) ir karboksilesterazė 2 (CES2) tapo nepakeičiamomis priemonėmis šiuolaikiniuose farmacijos tyrimuose. Jų svarba apima:

• Numatyti narkotikų metabolinį stabilumą.
• Atlikimo reakcijos fenotipų nustatymas tiksliam fermentų žemėlapiui.
• CES fermento slopinimo įvertinimas prognozuojant vaistą - Narkotikų sąveika.
• CES projektavimas - Aktyvuoti provaistai, kad būtų patobulintas pristatymas.

CES1, kaip pirminės kepenų karboksilesterazės ir CES2, kaip pagrindinės žarnyno karboksilesterazės, vaidmuo yra gerai nustatytas tiek akademiniame, tiek pramoniniame ADME tyrimų aplinkoje. Integruodami CES profiliavimą į vaistų kūrimo vamzdynus, mokslininkai gali sukurti saugesnius ir efektyvesnius vaistus.

Išvada

Apibendrinant galima pasakyti, kad karboksilesterazė 1 ir 2 karboksilesterazė yra ne tik metaboliniai fermentai - jie yra kritiniai vaistų veikimo ir saugos įtakos dalyviai. Dvigubas dėmesys CES1 (kepenų karboksilesterazė) ir CES2 (žarnyno karboksilesterazė) vartojant vaistų metabolinį stabilumą, reakcijos fenotipų nustatymą, CES fermentų slopinimą ir vaistų sąveiką vaistų sąveika užtikrina, kad kandidatai į narkotikus - apibūdinami prieš klinikinius tyrimus. Gilus CES funkcijos supratimas ne tik palengvina racionalų narkotikų dizainą, bet ir padidina terapinių agentų, patenkančių į rinką, sėkmės procentą.