Ифазни решенија за истражување на метаболизам на лекот siRNA ин витро метаболизам

Ифазни решенија за истражување на метаболизам на лекот siRNA ин витро метаболизам

Лековите со нуклеинска киселина, како резултат на нивните уникатни технолошки карактеристики, станаа во фокусот на новиот развој на лекови во последните години. Лековите со нуклеинска киселина вклучуваат мала мешавина на РНК (siRNA), антисенсен олигонуклеотиди (ASO), микроРНА (miRNA), мала активирачка РНК (SarNA), Messenger RNA (mRNA), аптамери и антитела - конјугати на лекови (ADC), се форми на генска терапија. Меѓу нив, лековите siRNA, како жариште во истражувањето и развојот на лековите од нуклеинска киселина, се широко користени во новиот развој на лекови заради нивната висока ефикасност на замолчување на гените, контролирани несакани ефекти и лесна синтеза. Од нив се очекува да бидат најперспективните лекови за нов развој на лекови по мали молекули и лекови на антитела.

1. 1. Механистички увид во дејството на лекот siRNA

Малата мешавина на РНК (siRNA), исто така, наречена замолчување на РНК, кратко мешање на РНК, или не - кодирање на РНК, се состои од кратки двојни - заглавени РНК молекули обично 21-25 основни парови во должина. По синтезата, siRNA влегува во клетката преку ендоцитоза. Дел од siRNA ја избегнува лизозомската деградација и влегува во цитоплазмата, каде што е вградена во комплексот замолчување предизвикана од РНК - (RISC). Во рамките на RISC, siRNA се одвива во две единечни нишки: The Sense Strand и Antysense Strand. Нивото на чувство брзо се деградира во цитоплазмата, додека RISC, врзан за антисенс -влакно, се активира. Комплексот потоа селективно се врзува за целната mRNA, олеснувајќи го неговото расцепување и последователната деградација. Како резултат на деградација на mRNA, нивото на изразување на целниот ген е значително намалено, на крајот доведува до замолчување на гени и инхибиција на преводот на протеините.

1. 2. Стратегија за истражување на метаболизам на лекови siRNA

Ин виво, лековите siRNA првенствено се метаболизираат со нуклеази и егзонуклеази присутни во плазмата и ткивата, наместо со метаболички ензими од фаза I и II во црниот дроб. После структурните модификации, во моментов се продаваат на сиРНА лекови покажуваат намален метаболизам во крвотокот. Обично, поголемиот дел од лековите siRNA брзо ги зема црниот дроб, со помал фракција дистрибуирана на други ткива, каде последователно се метаболизираат со нуклеази во црниот дроб или други ткива. За ин виво студиите за метаболизам на сиРНА лекови, метаболичките производи обично се идентификуваат и квантитативно се анализираат во плазмата, урината, измет и целните ткива (како што се црниот дроб или бубрезите) од моделите на животни.

Сепак, за време на раните фази на развој на лекови, големиот број на соединенија, проширени експериментални временски рамки и високите трошоци поврзани со ин виво студиите претставуваат значителни предизвици за големиот - скрининг на сложени сложени скали и структурна оптимизација. Како резултат на тоа, студиите за метаболизам во витро се од особено значење за време на раната фаза на скрининг на развојот на лекови siRNA. Овие студии нудат забележителни предности, како што се високи проток и пократки експериментални циклуси, кои можат значително да ја подобрат ефикасноста на скринингот за лекови на siRNA.

Табела 1: Ин витро системи за истражување на метаболизам за лекови siRNA

1. 3 релевантни производи за iPhase