Hepatosit dalam Metabolisme Dadah dan Penghantaran Dadah SiRNA: Menilai Sistem Model Di Seluruh Spesies

Nota: Hepatosit penggantungan perlu digunakan dengan medium cair dan medium inkubasi; Hepatosit yang boleh dipalsukan perlu digunakan dengan medium cair, Sederhana, medium penyelenggaraan, dan plat bersalut kolagen. Induksi CYP memerlukan kit ujian induksi mRNA juga.

Hepatosit

Hepatositadalah sel -sel fungsional utama hati, memainkan peranan utama dalam metabolisme, detoksifikasi, pengeluaran hempedu, dan sintesis protein. Mereka membentuk asas struktur dan biokimia fungsi hati, bertindak sebagai mediator utama dalam penukaran pelbagai sebatian endogen dan eksogen ke dalam bahan yang kurang berbahaya dan memudahkan metabolisme dadah dan toksin. Keupayaan intrinsik hepatosit ini untuk memproses bahan kimia telah menjadikan mereka sangat diperlukan dalam kedua -dua tetapan klinikal dan penyelidikan, terutamanya apabila menyiasat laluan yang terlibat dalam metabolisme dadah dan ketoksikan hati.

Hepatosit utama

Hepatosit utama merujuk kepada sel -sel yang baru terpencil dari tisu hati -sama ada manusia atau haiwan -tanpa berpanjangan dalam penyebaran vitro. Kerana sel -sel ini mengekalkan banyak aktiviti enzimatik dan fungsi fisiologi yang ciri -ciri hati, mereka sering dianggap standard emas dalam kajian yang mengkaji hati - Aktiviti khusus. Penggunaan mereka dalam penyelidikan adalah penting untuk memahami kedua -dua kestabilan metabolik dan keupayaan intrinsik ubat -ubatan sama ada menjalani transformasi atau berterusan dalam bentuk asal mereka sekali diperkenalkan ke dalam sistem biologi.

Hepatosit dan hepatosit penggantungan

Dalam rangka kerja eksperimen, hepatosit boleh dikategorikan lagi berdasarkan keadaan kultur mereka. Hepatosit yang boleh dipalsukan adalah orang -orang yang berpegang pada substrat budaya, yang membolehkan lampiran dan morfologi yang stabil yang meniru persekitaran vivo. Lampiran ini bukan sahaja menyokong struktur terpolarisasi sel -sel ini tetapi juga mengekalkan panjang - Kajian jangka panjang jalur biokimia sepertiInduksi enzim CYP450. Sebaliknya, hepatosit penggantungan dikekalkan dalam keadaan yang tidak berpengalaman, biasanya digunakan dalam jangka pendek - ujian jangka pendek di mana perubahan dalam persekitaran selular dan penilaian metabolik pesat diperlukan. Budaya penggantungan memudahkan pendedahan sel yang lebih seragam untuk menguji sebatian, menjadikannya sesuai untuk penilaian cepat kestabilan metabolik dan tindak balas hepatotoksik akut.

Hepatosit yang boleh diplaterasi

Hepatosit yang boleh diplaterasiadalah sel -sel hati yang terpencil yang dibiakkan pada hidangan budaya bersalut atau khusus. Lampiran ini membolehkan sel -sel menyebarkan, polarisasi, dan mewujudkan hubungan antara sel, memelihara banyak dalam vivo - seperti fungsi selama beberapa hari atau bahkan minggu. Kerana sel -sel ini berpegang teguh, mereka boleh digunakan untuk memantau tindak balas kronik, induksi enzim CYP450 dari masa ke masa, dan ujian ketoksikan harian. Hepatosit yang boleh dipalsukan juga mengekalkan sel yang lebih mantap - ke - komunikasi sel dan interaksi matriks ekstraselular, yang penting untuk mengekalkan hati - fungsi khusus. Setiap spesies -sama ada manusia, bukan manusia primata, tikus, atau lain -lain -mungkin memerlukan keadaan penyaduran yang dioptimumkan (seperti salutan tertentu atau suplemen media) untuk meniru keadaan fisiologi terbaik.

Hepatosit penggantungan

Sebaliknya,Hepatosit penggantungandibiakkan dalam keadaan yang tidak berpengalaman, mengekalkan morfologi bulat sambil kekal berdaya maju untuk tempoh yang lebih pendek. Hepatosit penggantungan adalah sesuai untuk eksperimen jangka pendek, seperti kajian metabolisme ubat awal atau penilaian kinetik enzim pesat. Oleh kerana sel -sel tidak dikekang oleh lampiran matriks, mereka boleh disediakan dengan cepat dan digunakan untuk ujian berfungsi tanpa kelewatan yang diperlukan untuk pematuhan sel. Budaya penggantungan amat berguna apabila membandingkan perbezaan spesies, kerana ia membenarkan ujian pesat yang diselaraskan merentasi hepatosit penggantungan dari manusia, bukan primata manusia, tikus, dan spesies lain.

Kestabilan metabolik dan hepatotoxicity

Kestabilan metabolikDalam konteks penyelidikan hepatosit merujuk kepada keupayaan molekul, selalunya calon dadah, untuk menentang transformasi biokimia oleh enzim hati. Menyiasat kestabilan metabolik dengan hepatosit membolehkan para penyelidik meramalkan separuh - kehidupan dan potensi produk pecahan bahan -bahan ini, yang penting dalam pembangunan dadah. Profil metabolik kompaun boleh menentukan bukan sahaja keberkesanannya tetapi juga keselamatannya, kerana metabolit kadang -kadang boleh mempamerkan kesan toksik yang tidak dilihat di sebatian induk.

Hepatotoxicity, sebaliknya, merangkumi kesan merosakkan bahan kimia pada sel -sel hati. Penggunaan kedua -dua hepatosit utama dan berbudaya dalam kajian ketoksikan membantu dalam menjelaskan mekanisme yang membawa kepada kecederaan hati. Ini penting kerana hati, sebagai organ metabolik pusat, sangat mudah terdedah kepada penghinaan toksik dari kedua -dua bahan kimia alam sekitar dan agen farmaseutikal. Kajian yang menggunakan sel -sel ini dapat mengesan corak kerosakan sel atau disfungsi, memberikan gambaran tentang peristiwa awal kecederaan hati dan membantu meramalkan hasil buruk dalam keadaan klinikal.

Induksi enzim adalah satu lagi aspek penting yang dikaitkan dengan fungsi hepatosit, merujuk kepada proses yang mana bahan -bahan tertentu meningkatkan sintesis enzim metabolisme. Fenomena ini amat penting kerana ia boleh membawa kepada peningkatan metabolisme ubat -ubatan CO - yang ditadbir, yang berpotensi mengurangkan keberkesanannya atau meningkatkan pengeluaran metabolit yang berbahaya. Penyelidikan yang menggunakan hepatosit yang boleh ditapis sering bertujuan untuk mengkaji laluan pengawalseliaan yang mengawal induksi enzim, dengan itu memberi penerangan tentang interaksi kompleks antara pelbagai xenobiotik dan kapasiti metabolik hati.

Penyampaian siRNA hepatik dan strategi penargetan

Kemajuan terkini dalam RNA Gangguan (RNAi) terapeutik telah memperkenalkan strategi novel untukpenghantaran sasaran hepatikmenggunakan RNA yang mengganggu kecil (siRNA). Pendekatan utama melibatkan molekul siRNA konjugasi dengan N - acetylgalactosamine (GALNAC), yang memudahkan pengambilan selektif oleh hepatosit melalui reseptor asialoglycoprotein (ASGPR). ASGPR sangat dinyatakan di permukaan hepatosit dan memainkan peranan utama dalam pengantarabangsaan endositikGalnac - siRNAConjugates, menjadikannya laluan penting untuk hati - penghantaran dadah khusus.

Kajian in vitro biasanya menggunakanPemindahan siRNA hepatosit utamateknik untuk menilai kecekapan dan kekhususanPenghantaran hepatosit siRNA Galnac. Kaedah ini membolehkan para penyelidik mengkaji kesan knockdown gen dalam konteks fisiologi yang relevan dan untuk mengoptimumkan formulasi penghantaran untuk pengambilan intraselular maksimum dan kecekapan pembubaran gen.

Secara keseluruhannya, penyampaian terapeutik RNA yang disasarkan hepatik menggunakan Sistem GalNAC yang ditengahi sebagai pendekatan yang sangat spesifik dan tidak bersesuaian untuk merawat penyakit hati genetik dan gangguan metabolik, mengukuhkan lagi utiliti model hepatosit utama dalam kedua -dua penyelidikan translasi dan pembangunan ubat.

Spesies - butiran hepatosit spesifik

Hepatosit manusia

Hepatosit manusia yang boleh dipalsukan adalah penting untuk meramalkan metabolisme dan ketoksikan ubat manusia, yang menawarkan kaitan fungsional yang tinggi. Lekatan mereka pada plat khusus membolehkan kajian induksi enzim metabolik, metabolisme fasa I/II, dan aktiviti pengangkut.

Dalam format bukan - penganut,Penggantungan hepatosit manusia Cepat bertindak balas terhadap xenobiotik, menjadikannya sesuai untuk penilaian metabolisme pesat, kajian pelepasan, dan ujian toksikologi jangka pendek.

Bukan - hepatosit primata manusia

Persamaan fisiologi terhadap manusia membuatHepatosit Monyet Cynomolgus PlaterabledanHepatosit Monyet Rhesus Platerable berharga untuk merapatkan kajian pramatang dengan hasil manusia. Mereka digunakan untuk menilai metabolisme dadah, induksi enzim, dan spesies - Profil keselamatan khusus.

Suspensi Cynomolgus Hepatosit monyetdanPenggantungan Rhesus Monkey Hepatosit Dayakan penilaian cepat, komparatif fungsi metabolik dan tindak balas akut, berguna apabila data jangka pendek diperlukan sebelum lebih lama - Kajian jangka panjang pada format yang boleh ditapis.

Hepatosit anjing

Digunakan terutamanya dalam penyelidikan veterinar dan translasi,Hepatosit anjing yang boleh dipalsukandanHepatosit beagle pl -platableMimic dalam fisiologi hati vivo untuk mengkaji ubat -ubatan - kecederaan hati yang disebabkan dan metabolisme farmaseutikal veterinar.

Ini menyediakan kajian metabolisme yang cepat dan digunakan pada awal - ujian pemeriksaan peringkat, yang mendapat manfaat daripada perolehan cepat dalam model penggantungan.

Sprague - Dawley Rat Hepatosit

IniSprague Platerable - Dawley Rat Hepatositdiasingkan dari Sprague - Dawley Rats dan dibiakkan dalam format yang berpegang teguh atau boleh ditapis. Dalam kaedah yang boleh ditapis, sel -sel melekat pada hidangan budaya, yang membolehkan mereka membentuk interaksi antara sel yang stabil dan mengekalkan hati - Fungsi khusus untuk tempoh yang panjang. Format ini amat sesuai untuk mengkaji proses metabolik jangka panjang, induksi enzim, dan penilaian toksikologi kronik menggunakan sel -sel hati Dawley - Dawley.

Apabila dikekalkan dalam keadaan bukan -Suspensi Sprague - Dawley Rat Hepatositdigunakan terutamanya untuk eksperimen jangka pendek. Format penggantungan memudahkan ujian pesat, seperti kajian metabolisme dadah akut dan penilaian kinetik enzim, di mana tindak balas fungsi segera diperlukan. Mod ini bermanfaat apabila membandingkan tindak balas metabolik akut antara spesies atau keadaan yang berbeza.

ICR/CD - 1 Hepatosit Mouse

Diasingkan dari ICR/CD - 1 tikus, ini ICR/CD Platerable - 1 Hepatosit MouseMematuhi hidangan budaya, membolehkan mereka mengekalkan fungsi hati utama dalam tempoh yang lebih lama. Para penyelidik memihak kepada kaedah yang boleh ditapis untuk ICR/CD - 1 hepatosit tetikus apabila tempoh budaya yang stabil dan lanjutan diperlukan untuk pemerhatian eksperimen.

Sebaliknya, penggantungan ICR/CD - 1 hepatosit tetikus dibiakkan tanpa kepatuhan, dengan itu mengekalkan morfologi bulat yang sesuai untuk kajian jangka pendek.Penggantungan ICR/CD - 1 Hepatosit Tetikusmembolehkan penilaian pesat terhadap tindak balas metabolik dan amat berguna dalam pemeriksaan awal atau apabila ujian throughput yang tinggi diperlukan. Penggunaan hepatosit penggantungan dalam ICR/CD - 1 tikus membantu dengan cepat menubuhkan profil metabolik asas dan membandingkannya dengan spesies lain atau keadaan eksperimen yang berbeza.

Hepatosit kucing

Format yang boleh dipuji amat berguna untuk kajian jangka panjang yang memerlukan hati yang berterusan - fungsi khusus, seperti penilaian ketoksikan kronik dan eksperimen induksi enzim. Dalam kajian yang memberi tumpuan kepada penyakit hati kucing, kecederaan hati yang disebabkan oleh dadah, dan gangguan metabolik khusus untuk kucing,Hepatosit kucing platapmenawarkan model yang mantap. Pematuhan mereka juga meningkatkan kebolehulangan titik akhir morfologi dan berfungsi, menjadikan mereka model pilihan dalam farmakologi veterinar dan penyelidikan hepatologi.

Format penggantungan memudahkan pengukuran tindak balas selular segera kepada xenobiotik, di mana kekurangan lampiran meminimumkan kelewatan sebagai tindak balas yang dilihat dalam kultur jangka panjang.Hepatosit kucing penggantungan Oleh itu, penting untuk mengenal pasti perubahan biokimia awal dan reaksi buruk yang berpotensi berikutan pendedahan kepada sebatian baru.

Hepatosit ayam

Sebagai wakil model burung,Hepatosit ayam yang boleh diplatangkandigunakan dalam kajian perbandingan untuk memahami perbezaan evolusi dalam fungsi hati, terutamanya dalam penilaian endokrin.

Hepatosit ayam penggantunganmembolehkan kajian fasa cepat, akut - metabolisme hati pada burung dan boleh dibandingkan secara langsung dengan rakan -rakan mamalia.

Spesies lain

Untuk spesies lain, Hepatosit minipig yang boleh dipenuhi, Penggantungan minipig hepatosit, Hepatosit Arnab Putih New Zealand Platlea, Penggantungan hepatosit arnab putih New Zealand Semua juga model biasa untuk meramalkan dan menerangkan dadah - interaksi dadah dan mengkaji sitotoksisiti ubat.

Kesimpulan

Hepatosit memainkan peranan penting dalam mengekalkan fungsi hati melalui metabolisme, detoksifikasi, pengeluaran hempedu, dan sintesis protein. Artikel ini menggariskan perbezaan antara hepatosit utama dan bentuk berbudaya mereka yang boleh diletakkan dan hepatosit penggantungan -masing -masing dioptimumkan untuk objektif eksperimen yang berbeza. Hepatosit yang boleh dipeluakan, dengan kepatuhan dan daya maju yang berpanjangan, adalah kritikal untuk mengkaji kesan kronik, induksi enzim, dan proses metabolik jangka panjang, manakala penggantungan hepatosit menawarkan keadaan ujian yang cepat dan seragam untuk ujian akut. Di samping itu, analisis meliputi spesies - Aplikasi khusus, mencerminkan bagaimana model hepatosit yang pelbagai -dari manusia kepada sistem haiwan -bantuan dalam meramalkan metabolisme dadah, menilai hepatotoxicity, dan mereka bentuk terapi yang disasarkan seperti intervensi berasaskan RNA menggunakan konjugasi galnac. Gambaran keseluruhan yang komprehensif ini menunjukkan peranan penting hepatosit dalam penyelidikan klinikal dan pembangunan farmakologi, memberikan pandangan penting ke dalam fisiologi hati dan mekanisme yang mendasari keselamatan dan keberkesanan dadah.

Keywords: Hepatocytes, Primary Hepatocytes, Plateable Hepatocytes, Suspension Hepatocytes, Hepatocytes Metabolic Stability, Hepatotoxicity, CYP450 Enzyme Induction, Primary Human Hepatocytes(PHH), Primary Cynomolgus Monkey Hepatocytes(PCH) , Animal Hepatocytes, Plateable Hepatosit manusia, hepatosit monyet cynomolgus yang boleh dipelopori, hepatosit monyet rhesus yang boleh dipakai, hepatosit boleh berbulu, hepatosit yang boleh dipalsukan, Hepatosit, hepatosit hamster, hepatosit hamster, hepatosit hepatosit minipig, hepatosit, hepatosit hepatosit, hepatosit, Hepatosit, hepatosit anjing penggantungan, penggantungan hepatosit hepatosit, penggantungan sprague - Dawley tikus hepatosit, penggantungan icr/cd - Hepatosit Minipig, penggantungan hepatosit arnab putih New Zealand, hepatosit ayam penggantungan ，ASGPR, Galnac - siRNA, transfection siRNA primer hepatosit siRNA galnac hepatosit penghantaran，Penghantaran sasaran hepatik.