N - nitrosaminas: um teste de amos aprimorado com hamster fígado S9

Palavras -chave: n - nitrosaminas, nsris, OCDE 471, teste de amos aprimorado, hamster fígado S9, enzimas citocromo p450, teste de mutação

Produtos Iphase

N - Nitrosaminas impurezas

N - nitrosaminas (NDSRIS), with the structural formula R1(R2)N-N=O, are produced by various mechanisms, such as the reaction between secondary amines and nitrous acid, tertiary amines and monochloramine, N-dimethylformamide (DMF) oxidation, and the action of rubber vulcanizing agents and nitrogen oxides, etc. They are widely found in nature and food, such as air, water, soil, bacon, alcoholic Bebidas, etc., elas também podem ser geradas durante a produção de medicamentos. Os NDSRIs são genotóxicos, causando danos ao DNA e câncer, e seu risco não está relacionado à dose, e doses muito baixas podem causar danos. A Agência Internacional de Pesquisa sobre Câncer (IARC) classificou uma variedade de nitrosaminas como carcinógenos, com n - dimetilnitrosamina (NDMA) e N - dietilnitrosamina (NDEA) na categoria 2A e outros na categoria 2B. O Conselho Internacional de Harmonização dos Requisitos Técnicos para Registro de Farmacêuticos para Uso Humano (ICH) M7 Diretriz classifica o risco de alta carcinogenicidade NDSRIS como impurezas de classe I, que precisam ser estritamente controladas. A carcinogenicidade dos NDSRIs se origina de seus metabólitos e, de acordo com a hipótese da ɑ - hidroxilação, a ativação de NDSRIs por enzimas de hidroxilação resulta na formação de intermediários carcinogênicos, o que leva à alquilação de bases de DNA e indução de câncer.

Fig.1. Mecanismo de carcinogenicidade do NDMA

Teste de Ames aprimorado no ensaio de genotoxicidade de impurezas de nitrosaminas

Desde a sua criação em 1975, o teste de Ames, também conhecido como ensaio de mutação revertrante bacteriano, emergiu como uma ferramenta fundamental em avaliações genotoxicológicas para a triagem preliminar de compostos para avaliar suas propriedades mutagênicas e potenciais carcinogênicas. De acordo com as últimas orientações emitidas pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA), o teste de Ames convencional pode não ser suficientemente sensível para detectar o potencial mutagênico de certas impurezas de nitrosamina, particularmente aquelas como a nitrosodimetilamina (NDMA). Portanto, oTeste de Ames aprimorado, desenvolvido pelo Centro Nacional de Pesquisa Toxicológica (NCTR) sob a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, é recomendada como uma alternativa mais robusta. Se o teste AMES padrão produzir um resultado positivo, a versão aprimorada não será necessária; No entanto, se o resultado for negativo, uma avaliação adicional usando o teste AMES aprimorada será exigida. Se o teste aprimorado também retornar um resultado negativo, um ensaio de mutagenicidade in vivo se torna necessário, à medida que o potencial carcinogênico das nitrosaminas não pode ser avaliado de forma abrangente através dos testes in vitro. Nos casos em que o teste in vivo é negativo, uma revisão de especialistas é essencial para interpretar os resultados. É importante observar que certas impurezas de nitrosamina podem exibir propriedades não mutagênicas, mantendo o potencial carcinogênico, necessitando de consideração cuidadosa e atenção especializada na avaliação de riscos.

As seguintes condições de teste de amos aprimorado (EAT) são fornecidas pelo FDA

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