Soluções ifásicas para o SIRNA Drug in vitro Metabolism Research

Soluções ifásicas para o SIRNA Drug in vitro Metabolism Research

Drogas de ácido nucleico, devido às suas características tecnológicas únicas, tornaram -se o foco do desenvolvimento de novos medicamentos nos últimos anos. As drogas de ácido nucleico incluem pequeno RNA interferente (siRNA), oligonucleotídeos antisense (ASO), microRNA (miRNA), RNA de ativação pequena (sarna), RNA mensageiro (mRNA), aptâmeros e conjugados de anticorpos - medicamentos (ADC), são formas de terapia gene. Entre eles, os medicamentos siRNA, como ponto de acesso na pesquisa e desenvolvimento de medicamentos de ácido nucleico, têm sido amplamente utilizados no desenvolvimento de novos medicamentos devido à sua alta eficiência de silenciamento de genes, efeitos colaterais controláveis ​​e síntese fácil. Espera -se que sejam os medicamentos mais promissores para o desenvolvimento de novos medicamentos após medicamentos para pequenas moléculas e anticorpos.

1. 1. Insights mecanicistas sobre a ação do medicamento siRNA

Pequeno RNA interferente (siRNA), também referido como RNA de silenciamento, RNA interferente curto ou RNA não codificador, consiste em moléculas de RNA duplas e duplas curtas, tipicamente 21-25 pares de bases de comprimento. Após a síntese, o siRNA entra na célula via endocitose. Uma fração do siRNA escapa de degradação lisossômica e entra no citoplasma, onde é incorporado ao complexo de silenciamento induzido pelo RNA - Dentro do RISC, o siRNA se desenrola em dois fios únicos: o fio sentido e a fita antisense. A fita de sentido é rapidamente degradada no citoplasma, enquanto o RISC, ligado à fita antisense, é ativado. O complexo se liga seletivamente ao mRNA de destino, facilitando sua clivagem e subsequente degradação. Como resultado da degradação do mRNA, o nível de expressão do gene alvo é significativamente reduzido, levando ao silenciamento de genes e à inibição da tradução de proteínas.

1. 2. Estratégia de pesquisa do metabolismo de drogas siRNA

In vivo, os medicamentos de siRNA são principalmente metabolizados por nucleases e exonucleases presentes no plasma e nos tecidos, e não pelas enzimas metabólicas de Fase I e II no fígado. Após modificações estruturais, os medicamentos siRNA atualmente comercializados exibem metabolismo reduzido na corrente sanguínea. Normalmente, a maioria dos medicamentos siRNA é rapidamente adotada pelo fígado, com uma fração menor distribuída a outros tecidos, onde são subsequentemente metabolizados por nucleases no fígado ou outros tecidos. Para estudos de metabolismo in vivo de medicamentos de siRNA, os produtos metabólicos são tipicamente identificados e analisados ​​quantitativamente em plasma, urina, fezes e tecidos -alvo (como fígado ou rins) de modelos animais.

No entanto, durante os estágios iniciais do desenvolvimento de medicamentos, o grande número de compostos, linhas de tempo experimentais estendidas e altos custos associados a estudos in vivo representam desafios significativos para a triagem de compostos de grande escala e otimização estrutural. Como resultado, os estudos in vitro do metabolismo são de particular importância durante a fase de triagem precoce do desenvolvimento de medicamentos siRNA. Esses estudos oferecem vantagens notáveis, como alto rendimento e ciclos experimentais mais curtos, o que pode aumentar significativamente a eficiência da triagem de medicamentos siRNA.

Tabela 1: Sistemas de pesquisa de metabolismo in vitro para drogas siRNA

1. 3. Produtos relevantes ifásicos