Carboxilesterazele (CES) în metabolismul medicamentelor: fenotiparea reacției și DDI

Cuvinte cheie: medicament - interacțiune medicamentoasă (DDI), carboxilesteraza 1, carboxilesteraza 2, CES1, CES2, carboxilesteraza hepatică, carboxilesteraza intestinală, inhibarea enzimei CES, stabilitatea metabolică a medicamentului, fenotipizarea reacției.

Produs ifazat

Introducere

Carboxilesterazele (CES) sunt enzimele hidrolitice cheie implicate în metabolismul unei game largi de ester - și amide - care conține droguri. Printre acestea,Carboxylesteraza 1 (CES1)şiCarboxylesterase 2 (CES2)sunt cele mai proeminente la oameni. Distribuția lor distinctă a țesuturilor și specificitatea substratului fac ca CES1 și CES2 să fie central pentru înțelegerea metabolismului medicamentului,Stabilitatea metabolică a drogurilor, șiDroguri - Interacțiuni medicamentoaseÎn științele farmaceutice.

CES1 și CES2: Distincții structurale și funcționale

Carboxilesteraza 1 (CES1) este foarte exprimată în ficat și este denumită în mod obișnuit caCARBOBYLESTERASE DE FAT. Această enzimă este cunoscută pentru specificitatea sa largă a substratului, metabolizarea medicamentelor precum oseltamivir, metilfenidat și clopidogrel. În schimb, carboxilesteraza 2 (CES2) este cea mai abundentă în intestin, de aceea se numește adeseaCarboxilesteraza intestinală. CES2 joacă un rol pivot în metabolismul agenților anticanceriști precum irinotecanul și prodrogurile precum capecitabina.

Expresia diferențială a CES1 și CES2 le face ținte critice în profilarea ADME (absorbție, distribuție, metabolism și excreție). Atât carboxilesteraza hepatică (CES1), cât și carboxilesteraza intestinală (CES2) sunt evaluate în mod obișnuit în primele etape ale dezvoltării medicamentelor.

Rolul în stabilitatea metabolică a drogurilor

Stabilitatea metabolică a medicamentelor este un aspect fundamental al farmacocineticii. CES1 și CES2 influențează foarte mult stabilitatea și jumătatea - Viața esterului - care conțin agenți terapeutici. CES1, fiind o carboxilesterază hepatică, are impact asupra clearance -ului sistemic și a expunerii plasmatice. CES2, ca carboxilesterază intestinală, afectează în primul rând prima hidroliză - PASS a compușilor administrați oral. Evaluarea modului în care aceste enzime metabolizează moleculele candidate ajută la optimizarea formulării și nașterii medicamentului.

Fenotipizarea reacției cu enzime CES

Fenotipizarea reacțieieste esențial pentru a determina enzimele exacte responsabile de biotransformarea medicamentelor. Atât CES1 cât și CES2 sunt frecvent implicați în aceste studii pentru a înțelege contribuțiile lor specifice. Fenotipizarea cu reacție exactă poate informa dezvoltarea prodrogurilor proiectate pentru activarea de către CES1 sau CES2, permițând livrarea de medicamente țintită și biodisponibilitatea îmbunătățită.

Cercetătorii folosesc enzimele CES1 și CES2 recombinante, microsomii hepatici (pentru activitatea carboxilesterazei hepatice) și microsomii intestinali (pentru activitatea carboxilesterazei intestinale) pentru a efectua fenotipie de reacție cuprinzătoare. Scopul este de a minimiza variabilitatea și de a asigura că căile metabolice sunt bine caracterizate.

Inhibarea enzimei CES și interacțiunile medicamentoase -

Inhibarea enzimei CESeste o preocupare din ce în ce mai mare datorită potențialului său de a provoca interacțiuni semnificative pentru medicamente. Inhibarea CES1 poate afecta metabolismul substraturilor sale, ceea ce duce la creșterea nivelului de medicamente și la toxicitate. În mod similar, inhibarea CES2 în intestin poate reduce activarea prodrogului, scăzând eficacitatea terapeutică.

Multe studii preclinice și clinice de interacțiune medicamentoasă includ acum screeningul pentru inhibarea enzimei CES. Acest lucru ajută la prezicerea comportamentului farmacocinetic al noilor entități chimice și la proiectarea strategiilor de dozare care minimizează riscul.

De exemplu, administrarea unui inhibitor CES1 cu metilfenidat poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentului activ, reprezentând un risc de efecte adverse. În mod similar, inhibarea CES2 în timpul chimioterapiei combinate poate interfera cu activarea irinotecanului, reducând activitatea anticancerigeră.

Aplicare în cercetarea farmaceutică

Carboxylesteraza 1 (CES1) și carboxilesteraza 2 (CES2) au devenit instrumente indispensabile în cercetarea farmaceutică modernă. Importanța lor se întinde:

• Prezicerea stabilității metabolice a medicamentului.
• Efectuarea fenotipizării reacției pentru o mapare precisă a enzimelor.
• Evaluarea inhibării enzimei CES pentru a prognoza medicamentele - interacțiuni medicamentoase.
• Proiectarea CES - Prodruguri activate pentru o livrare îmbunătățită.

Rolul CES1 ca carboxilesterază hepatică primară și CES2 ca principală carboxilesterază intestinală este bine stabilită atât în ​​setările de cercetare ADME academice, cât și în cele industriale. Prin integrarea CES profilând în conductele de dezvoltare a medicamentelor, oamenii de știință pot crea medicamente mai sigure și mai eficiente.

Concluzie

În concluzie, carboxilesteraza 1 și carboxilesteraza 2 sunt mai mult decât doar enzime metabolice - sunt influenți critici ai acțiunii și siguranței medicamentelor. Concentrarea duală pe CES1 (carboxilesteraza hepatică) și CES2 (carboxilesteraza intestinală) în stabilitatea metabolică a medicamentelor, fenotipizarea reacției, inhibarea enzimei CES și interacțiunile medicamentoase se asigură că candidații la medicamente sunt bine caracterizate înainte de studiile clinice. O înțelegere profundă a funcției CES nu numai că facilitează proiectarea rațională a medicamentelor, dar îmbunătățește rata de succes a agenților terapeutici care intră pe piață.