Soluții iPhase pentru medicamente siRNA in vitro Cercetări de metabolism

Soluții iPhase pentru medicamente siRNA in vitro Cercetări de metabolism

Medicamentele cu acid nucleic, datorită caracteristicilor lor tehnologice unice, au devenit punctul central al dezvoltării de medicamente noi în ultimii ani. Medicamentele cu acid nucleic includ ARN -ul interferențelor mici (siRNA), oligonucleotidele antisens (ASO), microRNA (miRNA), ARN -ul mic de activare (SARNA), ARN -ul mesager (ARNm), aptamerii și anticorpii - conjugați droguri (ADC), sunt forme de terapie genică. Printre acestea, medicamentele siRNA, ca punct de vedere al cercetării și dezvoltării medicamentelor cu acid nucleic, au fost utilizate pe scară largă în dezvoltarea de medicamente noi, datorită eficienței lor ridicate de reducere a genelor, efectelor secundare controlabile și sintezei ușoare. Se așteaptă să fie cele mai promițătoare medicamente pentru dezvoltarea de medicamente noi după molecule mici și medicamente cu anticorpi.

1. 1.. Insights mecanicist asupra acțiunii drogurilor siRNA

ARN -ul interferențelor mici (siRNA), denumit și ARN de tăcere, ARN interferențe scurte sau ARN de codificare, constă din molecule de ARN dublu dublu - blocate de obicei 21–25 perechi de baze în lungime. După sinteză, siRNA intră în celulă prin endocitoză. O fracțiune din siRNA scapă de degradarea lizozomală și intră în citoplasmă, unde este încorporată în complexul de tăcere indus de ARN - În cadrul RISC, siRNA se relaxează în două fire unice: Sense Strand și The Antisens Strand. SENSE SIDER este degradat rapid în citoplasmă, în timp ce RISC, legat de catena antisens, este activat. Complexul se leagă selectiv la mRNA țintă, facilitând clivajul său și degradarea ulterioară. Ca urmare a degradării mRNA, nivelul de expresie al genei țintă este redus semnificativ, ceea ce duce la reducerea la tăcere a genelor și la inhibarea traducerii proteice.

1. 2. Strategia de cercetare a metabolismului drogurilor siRNA

In vivo, medicamentele siRNA sunt metabolizate în primul rând de nucleaze și exonucleaze prezente în plasmă și țesuturi, mai degrabă decât prin faza I și II enzime metabolice din ficat. În urma modificărilor structurale, medicamentele siRNA comercializate în prezent prezintă o metabolism redus în fluxul sanguin. De obicei, majoritatea medicamentelor siRNA sunt preluate rapid de ficat, cu o fracție mai mică distribuită în alte țesuturi, unde sunt ulterior metabolizate de nucleaze în ficat sau alte țesuturi. Pentru studiile de metabolism in vivo asupra medicamentelor siRNA, produsele metabolice sunt de obicei identificate și analizate cantitativ în plasmă, urină, fecale și țesuturi țintă (cum ar fi ficat sau rinichi) de la modelele animale.

Cu toate acestea, în primele etape ale dezvoltării medicamentelor, numărul mare de compuși, termene experimentale extinse și costuri ridicate asociate studiilor in vivo reprezintă provocări semnificative pentru screeningul compusului mare și optimizare structurală. Drept urmare, studiile de metabolism in vitro sunt de o importanță deosebită în faza de screening timpurie a dezvoltării medicamentului siRNA. Aceste studii oferă avantaje notabile, cum ar fi un randament ridicat și cicluri experimentale mai scurte, care pot spori semnificativ eficiența screeningului medicamentului siRNA.

Tabelul 1: Sisteme de cercetare a metabolismului in vitro pentru medicamente siRNA

1. 3. Produsele relevante iPhase