Гепатоциты в метаболизме лекарств и доставке лекарственных препаратов: оценка модельных систем разных видов

Примечание: гепатоциты подвески должны использоваться со средой и инкубационной средой оттаивания; Платируемые гепатоциты должны использоваться со средой оттаивания, Платлевая среда, обслуживание среды и коллагеновая пластина с покрытием. Индукция CYP также требует также набора для анализа мРНК.

Гепатоциты

Гепатоцитыявляются основными функциональными клетками печени, играют центральную роль в метаболизме, детоксикации, выработке желчи и синтезе белка. Они формируют структурную и биохимическую основу функции печени, выступая в качестве основных медиаторов при превращении различных эндогенных и экзогенных соединений в менее вредные вещества и облегчая метаболизм лекарств и токсинов. Эта внутренняя способность гепатоцитов обрабатывать химические вещества сделала их незаменимыми как в клинических, так и в исследованиях, особенно при исследовании путей, участвующих в метаболизме лекарств и токсичности печени.

Первичные гепатоциты

Первичные гепатоциты относятся к тем клеткам, которые были недавно изолированы из ткани печени - человека или животного - без длительного распространения in vitro. Поскольку эти клетки сохраняют большую часть ферментативной активности и физиологические функции, которые характерны для печени, их часто считают золотым стандартом в исследованиях, изучающих печень - Специфическая активность. Их использование в исследованиях имеет ключевое значение для понимания как метаболической стабильности, так и внутренней способности лекарств, либо претерпевают трансформацию, либо сохраняются в их первоначальной форме, когда -то введены в биологическую систему.

Гепатоциты и подвесные гепатоциты и подвесные гепатоциты

В рамках экспериментальных рамок гепатоциты могут быть дополнительно классифицированы на основе их условий культивирования. Платлевые гепатоциты - это те, которые привержены культурному субстрату, что обеспечивает стабильную привязанность и морфологию, которая внимательно имитирует среду in vivo. Это прикрепление не только подтверждает поляризованную структуру этих клеток, но также поддерживает длинные исследования биохимических путей, таких какИндукция фермента CYP450Полем И наоборот, гепатоциты суспензии поддерживаются в не - Приглушенном состоянии, обычно используемых в краткосрочных анализах, где необходимы изменения в клеточной среде и быстрые метаболические оценки. Культуры суспензии облегчают более равномерное воздействие клеток для тестирования соединений, что делает их идеальными для быстрой оценки метаболической стабильности и острых гепатотоксических реакций.

Платируемые гепатоциты

Платируемые гепатоцитыИзолированные клетки печени, которые культивируются на покрытых или специализированных культурных блюдах. Это привязанность позволяет клеткам распространять, поляризовать и устанавливать межклеточные контакты, сохраняя многие функции in vivo - Like в течение нескольких дней или даже недель. Поскольку эти клетки являются прилипшими, их можно использовать для мониторинга хронических ответов, индукции фермента CYP450 с течением времени и анализа токсичности с несколькими дневными. Платлевые гепатоциты также поддерживают более надежные клетки - к клеточному общению и взаимодействия внеклеточного матрикса, которые имеют решающее значение для сохранения печени - специфическая функциональность. Каждый вид - будь то человек, не - человеческий примат, грызун или другой - может потребовать оптимизированных условий покрытия (таких как конкретные покрытия или добавки среды), чтобы наиболее реплицировать физиологические условия.

Подвесные гепатоциты

В отличие,Подвесные гепатоцитыкультивируются в не - Приверженном состоянии, поддерживая круглую морфологию, оставаясь жизнеспособным в течение более коротких периодов. Гепатоциты суспензии идеально подходят для краткосрочных экспериментов, таких как первоначальные исследования метаболизма лекарств или оценки быстрого кинетики ферментов. Поскольку ячейки не ограничены матричными прикреплениями, они могут быть быстро подготовлены и использовать для функциональных испытаний без задержки, необходимой для приверженности ячейки. Культуры суспензии особенно полезны при сравнении различий в видах, поскольку они позволяют стандартизированные быстрые анализы между гепатоцитами подвески от людей, не - человеческих приматов, грызунов и других видов.

Метаболическая стабильность и гепатотоксичность

Метаболическая стабильностьВ контексте исследования гепатоцитов относится к способности молекулы, часто кандидата в лекарство, противостоять биохимической трансформации ферментами печени. Исследование метаболической стабильности с гепатоцитами позволяет исследователям предсказать продукты с жизнью и потенциальным разрушением этих веществ, что имеет решающее значение для разработки лекарств. Метаболический профиль соединения может определять не только его эффективность, но и его безопасность, поскольку метаболиты могут иногда проявлять токсические эффекты, не наблюдаемые в родительском соединении.

Гепатотоксичность, с другой стороны, охватывает повреждающее влияние химических веществ на клеток печени. Использование как первичных, так и культивируемых гепатоцитов в исследованиях токсичности помогает выяснить механизмы, приводящие к повреждению печени. Это важно, потому что печень, являющаяся центральным метаболическим органом, очень подвержена токсичным оскорблениям как химических веществ окружающей среды, так и фармацевтических агентов. Исследования, использующие эти клетки, могут обнаружить закономерности повреждения клеток или дисфункции, предоставляя представление о ранних событиях повреждения печени и помогая прогнозировать неблагоприятные результаты в клинических условиях.

Индукция фермента является еще одним важным аспектом, связанным с функцией гепатоцитов, ссылаясь на процесс, посредством которого определенные вещества увеличивают синтез лекарственного средства - метаболизирующие ферменты. Это явление особенно важно, поскольку оно может привести к увеличению метаболизма вводимых лекарств, потенциально снижая их эффективность или повышение производства вредных метаболитов. Исследования с использованием платтных гепатоцитов часто направлены на изучение регуляторных путей, которые регулируют индукцию фермента, тем самым проливая свет на сложные взаимодействия между различными ксенобиотиками и метаболической способностью печени.

Стратегии доставки и нацеливания печени миРНК

Последние достижения в области терапии по интерференции РНК (RNAI) ввели новые стратегии дляПеченочная целевая доставкаИспользуя небольшие мешающие РНК (миРНК). Ключевой подход включает конъюгирование молекул siRNA с N - ацетилгалактозамином (GALNAC), что облегчает селективное поглощение гепатоцитами через рецептор асиалогликопротеина (Асгпр) ASGPR высоко экспрессируется на поверхности гепатоцитов и играет центральную роль в эндоцитарной интернализацииGalnac - siRNAконъюгаты, делая его жизненно важным путем для печени - Специфическая доставка лекарств.

В исследованиях in vitro обычно используютсяПервичная трансфекция миРНК гепатоцитовметоды оценки эффективности и специфичностидоставка гепатоцитов siRNA GalnacПолем Эти методы позволяют исследователям изучать эффекты нокдауна генов в физиологически релевантном контексте и оптимизировать составы доставки для максимального внутриклеточного поглощения и эффективности молчания генов.

В целом, нацеленная на печеночную доставку РНК -терапии с использованием систем ASGPR - опосредованных Galnac - SiRNA представляет собой высокоспецифический и не - Вирусный подход для лечения генетических заболеваний печени и нарушений метаболических исследований, что еще больше укрепляет полезность первичных моделей гепатоцитов как при трансляционных исследованиях, так и в разработке лекарств.

Виды - конкретные детали гепатоцитов

Человеческие гепатоциты

Платируемые человеческие гепатоциты важны для прогнозирования метаболизма и токсичности наркотиков человека, предлагая высокую функциональную значимость. Их адгезия на специализированных пластинах позволяет изучать индукцию метаболического фермента, метаболизм фазы I/II и транспортерную активность.

В не - Приверженый формат,Приостановка Человеческие гепатоциты Быстро реагируют на ксенобиотики, делая их идеальными для быстрой оценки метаболизма, исследований клиренса и краткосрочного токсикологического тестирования.

Не - Гепатоциты для человеческого примата

Физиологическое сходство с людьми делаетГепатоциты обезьяны CynomolgusиГепатоциты для обезьян -резус Ценный для преодоления доклинических исследований с результатами человека. Они используются для оценки метаболизма лекарств, индукции ферментов и видов - Конкретные профили безопасности.

Подвеска Cynomolgus Гепатоциты обезьяныиПодвесные резусные гепатоциты Включить быстрые, сравнительные оценки метаболических функций и острых ответов, полезные, когда необходимы краткосрочные данные до длинного - Термин -исследования на платтных форматах.

Собачьи гепатоциты

Используется в основном в ветеринарных и трансляционных исследованиях,Гепатоциты Platable DogиГепатоциты BeagleМимическая физиология печени in vivo для изучения препарата - индуцированное повреждение печени и метаболизм ветеринарных фармацевтических препаратов.

Они обеспечивают быстрые исследования метаболизма и используются в ранних анализах скрининга, которые извлекают выгоду из быстрой оборота в модели подвески.

Sprague - Dawley Rat Hepatocytes

ЭтиPlatable Sprague - Dawley Rat Hepatocytesизолированы от крыс Sprague - Dawley и культивируются в адгезивном или платежном формате. В методе платформы клетки прикрепляются к культурному блюду, что позволяет им образовывать стабильные межклеточные взаимодействия и поддерживать печень - специфические функции в течение длительных периодов. Этот формат особенно подходит для изучения длинных - Термических метаболических процессов, индукции ферментов и хронических токсикологических оценок с использованием клеток печени крысы Sprague - Dawley.

При поддержке в не -Подвеска Sprague - Dawley Rat Hepatocytesиспользуются в основном для краткосрочных - Экспериментов. Формат суспензии облегчает быстрые анализы, такие как исследования острых лекарственных средств и оценки кинетики фермента, где требуются немедленные функциональные ответы. Этот режим полезен при сравнении острых метаболических реакций между различными видами или условиями.

ICR/CD - 1 Гепатоциты мыши

Изолирован из мышей ICR/CD - 1, эти Platable ICR/CD - 1 Гепатоциты мыши мышиПридерживаться культурного блюда, позволяя им поддерживать ключевые функции печени в течение более длительных продолжительности. Исследователи предпочитают плановой метод для гепатоцитов мыши ICR/CD - 1, когда для экспериментальных наблюдений необходим стабильный, длительный период культуры.

Напротив, гепатоциты мыши суспензии/CD - 1 культивируются без приверженности, что сохраняет округлую морфологию, подходящую для краткосрочных исследований.Подвеска ICR/CD - 1 Гепатоциты мыши мышипозволяет быстро оценить метаболические ответы и особенно полезен в предварительных скринингах или при необходимости тестирования высокой пропускной способности. Использование гепатоцитов подвески у мышей ICR/CD - 1 помогает быстро установить базовые метаболические профили и сравнить их с другими видами или различными экспериментальными условиями.

Кошачьи гепатоциты

Платтный формат особенно полезен для длинных исследований, которые требуют устойчивой печени - специфические функции, такие как оценка хронической токсичности и эксперименты по индукции ферментов. В исследованиях, посвященных заболеваниям печени кошачьи, препаратом, вызванным повреждением печени и метаболическим расстройствам, специфичными для кошек,Гепатоциты кошкиПредложите надежную модель. Их приверженность также повышает воспроизводимость морфологических и функциональных конечных точек, что делает их предпочтительной моделью в области ветеринарной фармакологии и гепатологии.

Формат суспензии облегчает измерение непосредственных клеточных ответов на ксенобиотики, где отсутствие привязанности сводит к минимуму задержку ответа, наблюдаемая в более длительных - Термин -культурах.Подвеска кошка гепатоциты Поэтому имеют решающее значение для выявления ранних биохимических изменений и потенциальных побочных реакций после воздействия новых соединений.

Куриные гепатоциты

В качестве представителей птичьего моделей,Гепатоциты с курицейиспользуются в сравнительных исследованиях, чтобы понять эволюционные различия в функциях печени, особенно в оценках эндокринных разрушителей.

Подвеска куриные гепатоцитыПозволяет быстрым, острым - фазовым исследованиям метаболизма печени у птиц и может быть напрямую сравниваться с аналогами млекопитающих.

Другие виды

Для других видов, Платируемые минипиг гепатоциты, Подвеска минипиг гепатоциты, Гепатоциты белого кролика Новозеландского белого кролика, Подвеска новозеландские гепатоциты белого кролика Все они также являются общими моделями для прогнозирования и объяснения лекарственного средства - взаимодействия лекарств и изучения цитотоксичности лекарств.

Заключение

Гепатоциты играют ключевую роль в поддержании функции печени посредством метаболизма, детоксикации, производства желчи и синтеза белка. В статье подчеркиваются различия между первичными гепатоцитами и их культивируемыми формами - применяемыми и подвесными гепатоцитами, оптимизированными для различных экспериментальных целей. Платируемые гепатоциты, с их приверженностью и длительной жизнеспособностью, имеют решающее значение для изучения хронических эффектов, индукции ферментов и длительных метаболических процессов, в то время как гепатоциты суспензии обеспечивают быстрые и равномерные условия тестирования для острых анализов. Кроме того, анализ распространяется на виды - Конкретные применения, отражая, как разнообразные модели гепатоцитов - от человека до животных систем - предоставляют предсказание метаболизма лекарств, оценку гепатотоксичности и проектирование целевых методов лечения, таких как вмешательства на основе РНК с использованием конъюгиции Galnac. Этот всесторонний обзор демонстрирует неотъемлемую роль гепатоцитов как в клинических исследованиях, так и в фармакологическом развитии, предоставляя необходимое представление о физиологии печени и механизмах, лежащих в основе безопасности лекарств и эффективности.

Ключевые слова: гепатоциты, первичные гепатоциты, платтные гепатоциты, гепатоциты суспензий, метаболическая стабильность гепатоцитов, гепатотоксичность, индукция фермента первичных гепатоцитов (Phh), первичные энзийные гепатоциты (Phh), первичные синомольгиты (Phh), первичные синолегиты (Phh), Platestees Hepatocytes (Phh), первичные синольгиты Гепатоциты ， Hepatocytes Cynomolgus Monke Monkey, гепатоциты с платформой, гепатоциты для обезьян -резус, гепатоциты, подлежащие платформы, гепатоциты с платтными хепатоцитами, Hepates, Hepates, Platable Hepates, 6 -й. Платтимый золотой, сирийские гепатоциты хомяка, гепатоциты с платтными кошками, гепатоциты с платеной, гепатоциты из белого кролика новозеландцев, гепатоциты с курицей, гепатоциты с подвесными гепатоцитами, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные гепатиты, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные, подвесные гепатоциты подвески Hepatocytes, Suspension Beagle Hepatocytes Hepatocytes, Suspension Sprague-Dawley Rat Hepatocytes, Suspension ICR/CD-1 Mouse Hepatocytes, Suspension C57BL/6 Mouse Hepatocytes, Suspension Golden Syrian Hamster Hepatocytes, Suspension Feline Hepatocytes, Suspension Minipig Гепатоциты, подвеска новозеландские гепатоциты белых кроликов, гепатоциты подвески курицы ，ASGPR, GALNAC - SIRNA, первичная трансфекция миРНК гепатоцитов МиРНК GALNAC HEPATOCYT，Печеночная целевая доставка.