Zdravila ADC: koncepti cepljenja povezav in izdaje koristi

Razcepitev in sproščanje povezovanja v zdravilih ADC

Protitelesa - Konjugati z zdravili (ADC) se zanašajo na specializirane povezave, ki povezujejo ciljanje protiteles z majhnimi - molekulskimi toksinskimi obremenitvami. Ti povezovalci so razvrščeni kot cepilni ali ne - cepljeni, odvisno od tega, kako se razgradijo znotraj celice.

Razcepni vezniki

Cepljivi vezniki so zasnovani tako, da so kemično nestabilni, saj izkoristijo razlike med zunajceličnimi in znotrajceličnimi stanji, kot so ravni pH in redoks potencial. V lizosomih jih je mogoče tudi encimsko razgraditi.

Kemično cepilni vezniki vključujejo predvsem kisline - občutljive veziste (na primer perilenske ali karbonatne vezi) in reducibilne vezi (na primer disulfidne vezi). Kislina - Občutljivi vezniki se razgradijo v kislih okoljih, zlasti v endosomih (pH 5,5–6,2) in lizosomih (pH 4,5–5,0), kar sproži sproščanje koristne obremenitve.

Druga ključna vrsta cepljivega veznika je encim - občutljiv veznik, ki ga razgradijo znotrajcelični hidrolitni encimi. Med njimi peptidni vezniki olajšajo internalizacijo zdravil ADC z endocitozo in se za cepitev zanašajo na lizosomske katepsine. Običajni encim - Občutljivi vezniki vključujejo GGFG (GLY - GLY - PHE - GLY) in VC (VAL - CIT). GGFG Linker se še posebej odziva na katepsin L, ki omogoča skoraj popolno sproščanje DXD iz svojega ADC v 72 urah, medtem ko ima katepsin B v tem procesu minimalno aktivnost. Vendar se tako GGFG kot VC povezovalniki cepijo s katepsinom B v lizosomih ali endosomih tumorskih celic, kar zagotavlja učinkovito sproščanje zdravil.

V primerjavi s kislino - cepilnim in glutationom (GSH) - cepilni vezniki GGFG ponuja večjo stabilnost v krvnem obtoku, kar zmanjšuje nenamerno sproščanje koristnega obremenitve in izboljšanje varnosti zdravil. Podobno je VC veznik ostal stabilen v plazmi in učinkovito sprošča zdravilo v tumorskih celicah, kar zagotavlja ciljno dostavo.

Ker se cepilni vezniki razlikujejo po mehanizmu, je izbira pravega cepitvenega sistema ključnega pomena za učinkovito testiranje zdravil. Običajni in vitro preskusni sistemi za sproščanje koristne obremenitve vključujejo zakisljiv jetrni homogenat (pH 5,0–6,0), zakisano frakcijo jeter S9 (pH 5,0–6,0), jetrne lizosome, tumorske celice in specifične encime, kot so katepsini B, M in L, glutathione (GSH) in prakmana. Izbira sistema je odvisna od tega, kakšna vrsta veznika je teste

Ne - cepilni vezniki

Ne - cepljivi vezniki so odvisni od popolne razčlenitve protiteles ADC s citoplazemskimi in lizosomalnimi proteazami, na koncu sproščajo koristno obremenitev, pritrjeno na produkt razgradnje protiteles. Vendar pa se njihova učinkovitost močno opira na visoko izražanje antigena v tumorskih celicah in na močno internalizacijsko sposobnost konjugiranega zdravila, da se zagotovi učinkovito sproščanje obremenitve.

Pri študijah in vitro lahko preskusni sistemi, kot so zakisani jetrni homogenat, zakisani frakciji jeter S9, in lizosomi lahko učinkovito razgradijo komponento protiteles, kar olajša sproščanje koristne obremenitve. Ti sistemi so bistveni za oceno farmakokinetičnih lastnosti ADC -jev z uporabo ne - cepljivih povezav.

Ključne besede: Linker ADC, sprostitev koristne obremenitve, jetrni lizosom, lizosomalna stabilnost, lizosomski katabolizem, katepsin B, DS8201A, GGFG - DXD