Карбоксилестеразе (ЦЕС) у метаболизму дрога: фенотипирање реакције и ДДИ

Кључне речи: дрога - интеракција лекова (ДДИ), карбоксилестерасе 1, карбоксилестерасе 2, ЦЕС1, ЦЕС2, карбоксилестеразе јетре, црево карбоксилестеразе, инхибиција ЦЕС ензим, метаболичка стабилност лекова, реакциона фенотизација.

Ифасе производ

Увођење

Карбоксилестеразе (ЦЕС) су кључни хидролитички ензими укључени у метаболизам широког спектра естера - и амид - који садржи дрогу. Међу њима,Карбоксилестерасе 1 (ЦЕС1)иЦарбоксилестерасе 2 (ЦЕС2)су најистакнутији код људи. Њихово различито дистрибуцију ткива и специфичности подлоге чине ЦЕС1 и ЦЕС2 централно за разумевање метаболизма лекова,Стабилност метаболичке лековеиИнтеракције о дрогама -у фармацеутским наукама.

ЦЕС1 и ЦЕС2: Структурне и функционалне разлике

Карбоксилестерасе 1 (ЦЕС1) је високо изражено у јетри и обично се називаЦарбоксилестеразе јетре. Овај ензим је познат по широкој специфичности подлоге, метаболизујућим лековима као што су оселтамивир, метилфенидат и клопидогрел. Супротно томе, карбоксилестерасе 2 (ЦЕС2) најобичније је у цревима, па се често називаЦревно карбоксилестеразе. ЦЕС2 игра кључну улогу у метаболизму агенса антиканцера попут Иринотекана и пролекова као што је капецитабин.

Диференцијални израз ЦЕС1 и ЦЕС2 чини их критичним циљевима у АМЕ-у (апсорпција, дистрибуција, метаболизам и излучивање) профилирање. И јетрена карбоксилестеразе (ЦЕС1) и цревна карбоксилестеразе (ЦЕС2) се рутински процењују током раних фаза развоја лекова.

Улога у метаболичкој стабилности дрога

Метаболичка стабилност лекова је основни аспект фармакокинетике. ЦЕС1 и ЦЕС2 увелико утичу на стабилност и половину - живот естера - који садржи терапеутске агенте. ЦЕС1, јетре карбоксилестеразе јетре, утиче системско одобрење и излагање плазми. ЦЕС2, као цревна карбоксилестеразе, првенствено утиче на прву - пролазу хидролизу орално примењених једињења. Процена како ови ензими метаболизују молекуле кандидата помаже оптимизирању формулације и испоруке лекова.

Реакциона фенотипизација са ЦЕС ензимима

Реакциона фенотипизацијаје од суштинског значаја за утврђивање тачних ензима одговорних за биотрансформацију лекова. И ЦЕС1 и ЦЕС2 често су укључени у ове студије како би разумели своје специфичне доприносе. Тачна реакција фенотипирања може да информише развој пролека дизајнираних за активирање ЦЕС1 или ЦЕС2, омогућавајући циљану испоруку лекова и побољшану биорасположивост.

Истраживачи користе рекомбинантне ензиме ЦЕС1 и ЦЕС2, микросоми јетре (активности јетре карбоксилестеразе) и цревне микросоме (за интестиналну активност карбоксилестеразе) за обављање свеобухватне реакције фенотипа. Циљ је минимизирати варијабилност и осигурати да се метаболички путеви добро карактеришу.

Инхибиција ЦЕС ензима и дрога - Интеракције лекова

Инхибиција ЦЕС ензимаје све већа забринутост због свог потенцијала да изазове значајне интеракције лекова -. Инхибиција ЦЕС1 може нарушити метаболизам својих подлога, што доводи до повећаних нивоа лекова и токсичности. Слично томе, ЦЕС2 инхибиција у цреву може смањити активацију пролека, смањујући терапијску ефикасност.

Много спречене и клиничке дроге - студије интеракције дроге сада укључују скрининг за инхибицију ЦЕС ензима. Ово помаже у предвиђању фармакокинетичког понашања нових хемијских субјеката и у дизајнирању стратегија дозирања који минимизирају ризик.

На пример, ЦО - администрација ЦЕС1 инхибитора са метилфенидатом може подићи концентрације активног лека у плазми, позирајући ризик од штетних ефеката. Слично томе, ЦЕС2 инхибиција током комбинације хемотерапије може ометати активирање Иринотекана, смањујући активност антиканцере.

Примена у фармацеутском истраживању

Царбоксилестерасе 1 (ЦЕС1) и карбоксилестерасе 2 (ЦЕС2) постали су неопходни алати у савременим фармацеутским истраживањима. Њихов значај распони:

• Предвиђање метаболичке стабилности дрога.
• Спровођење реакције фенотипизације за прецизно мапирање ензима.
• Процена инхибиције ЦЕС ензима за прогнозу интеракције лекова -.
• Дизајн ЦЕС - активираних пролекова за побољшану испоруку.

Улога ЦЕС1 као примарна карбоксилестераза јетре и ЦЕС2 као главна цревна карбоксилетераза је добро успостављена и у академским и индустријским подешавањима за истраживање ИнДа Индустриал АДС-а. Интегришући ЦЕС профилирање на цевоводима развоја лекова, научници могу створити сигурније и ефикасније лекове.

Закључак

Закључно, карбоксилестерасе 1 и карбоксилестерасе 2 су више од метаболичких ензима - то су критични утицаји акције и безбедности на лековима. Двоструки фокус на ЦЕС1 (јетрени карбоксилестеразу) и ЦЕС2 (цревна карбоксилестеразе) у метаболичкој стабилности лекова, фенотипирање реакције, инхибирање ЦЕС ензима и интеракције лекова - осигурава да се кандидати за лекове добро карактерише пре клиничких испитивања. Дубоко разумевање функције ЦЕС-а не само олакшава рационалан дизајн лекова, већ и повећава стопу успеха терапијских средстава у који улази у тржиште.