Linker klyvning och nyttolastfrisättning i ADC -läkemedel
Antikropp - Läkemedelskonjugat (ADC) förlitar sig på specialiserade länkar som ansluter inriktning på antikroppar till små - Molekyltoxin nyttolaster. Dessa länkar kategoriseras som klyvbara eller icke -klyvbara, beroende på hur de försämras inom cellen.
Klyvbara länkar
Klyvbara länkar är utformade för att vara kemiskt instabila, och utnyttjar skillnader mellan extracellulära och intracellulära förhållanden såsom pH -nivåer och redoxpotential. De kan också försämras enzymatiskt inom lysosomer.
Kemiskt klyvbara länkar inkluderar främst syra - Känsliga länkar (såsom perylen- eller karbonatbindningar) och reducerbara länkar (såsom disulfidbindningar). Syra - Känsliga länkar bryts ned i sura miljöer, speciellt i endosomer (pH 5,5–6,2) och lysosomer (pH 4,5–5,0), vilket utlöser frisättning av nyttolast.
En annan nyckeltyp av klyvbar länkare är enzymet - Känslig länk, som bryts ned av intracellulära hydrolytiska enzymer. Bland dessa underlättar peptid - baserade länkar ADC -läkemedelsinternalisering via endocytos och förlitar sig på lysosomala katepins för klyvning. Vanliga enzym - Känsliga länkar inkluderar GGFG (Gly - Gly - Phe - Gly) och VC (val - cit) länkar. GGFG -länken är särskilt lyhörd för cathepsin L, som möjliggör nästan fullständig frisättning av DXD från sin ADC inom 72 timmar, medan Cathepsin B uppvisar minimal aktivitet i denna process. Emellertid genomgår både GGFG- och VC -länkar klyvning av cathepsin B i lysosomer eller endosomer av tumörceller, vilket säkerställer effektiv läkemedelsfrisättning.
Jämfört med Acid - Cleavable och Glutathione (GSH) - Cleavable Linkers, erbjuder GGFG -länken större stabilitet i blodomloppet, vilket minimerar oavsiktlig nyttolastfrisättning och förbättrar läkemedelssäkerheten. På liknande sätt förblir VC -länken stabil i plasma och frigör effektivt läkemedlet i tumörceller, vilket säkerställer riktad tillförsel.
Eftersom klyvbara länkar varierar i mekanism är det viktigt att välja rätt klyvningssystem. Vanliga in vitro -testsystem för frisättning av nyttolast inkluderar surt leverhomogenat (pH 5,0–6,0), surgjorda lever S9 -fraktion (pH 5,0–6,0), leverlysosomer, tumörceller och specifika enzymer såsom katepsin B, M och L, glukuronidas, glutatione (GSH) och ben. Valet av system beror på vilken typ av länk som testas
Icke -klyvbara länkar
Icke - klyvbara länkar beror på den fullständiga nedbrytningen av ADC -antikroppar med cytoplasmiska och lysosomala proteaser, vilket slutligen frisätter nyttolasten fäst vid en antikroppsnedbrytningsprodukt. Men deras effektivitet förlitar sig starkt på högt antigenuttryck i tumörceller och den starka internaliseringsförmågan hos det konjugerade läkemedlet för att säkerställa effektiv nyttolastfrisättning.
För in vitro -studier kan testsystem såsom surgjort leverhomogenat, surgjord lever S9 -fraktion och lysosomer effektivt försämra antikroppskomponenten och underlätta frisättning av nyttolast. Dessa system är viktiga för att bedöma de farmakokinetiska egenskaperna hos ADC med användning av icke -klyvbara länkar.
Nyckelord: ADC -länk, nyttolastfrisättning, leverlysosom, lysosomal stabilitet, lysosomkatabolism, Cathepsin B, DS8201A, GGFG - DXD
Inläggstid: 2025 - 03 - 21 12:00:09