Mchanganuo wa maji ya cross cerebrospinal (uchambuzi wa CSF) na maendeleo ya matrix ya bandia: kutatua chupa muhimu za kiufundi katika CNS Dawa ya Bioanalysis

Bidhaa 1 za Iphase

2 Kazi za kisaikolojia za maji ya ubongo: bioanalysis ya dawa za ubongo

Ubongo umegawanywa katika sehemu nne, pamoja na telencephalon, diencephalon, cerebellum, na mfumo wa ubongo. Mifumo katika sehemu mbali mbali za ubongo huitwa ventricles, ambazo zimejazwa namaji ya ubongo (CSF). Maji ya cerebrospinal yanahusika sana katika usambazaji na kimetaboliki ya dawa katika ubongo na mfumo mkuu wa neva (CNS).

Pharmacodynamics inasoma mabadiliko ya nguvu ya kunyonya kwa dawa, usambazaji, kimetaboliki, na uchomaji katika mwili kupitia uchambuzi wa kiwango, kuonyesha mchakato wa utupaji wa dawa, kwa kulenga kuangalia mkusanyiko wa dawa za damu. Damu - Kizuizi cha Ubongo (BBB) ​​ni kigeuzi cha nguvu cha kubadilishana na upenyezaji wa kuchagua, ambao hupunguza usambazaji wa vitu vyenye madhara na dawa kwenye ubongo wakati pia unazuia kuingia kwao kutoka kwa damu ndani ya parenchyma ya ubongo. Wakati BBB inabadilisha upenyezaji wa madawa ya kulevya, kugundua mkusanyiko wa dawa za damu hauwezi kuonyesha kwa usahihi mkusanyiko wa dawa kwenye ubongo. Kutumia tu mkusanyiko wa dawa za damu kama kiashiria mbadala cha mkusanyiko wa dawa katika mfumo mkuu wa neva inaweza kusababisha kipimo cha kutosha, na kuna hatari ya kuvuruga shughuli za hali ya juu kwa wanyama kutokana na athari za matibabu zinazosababishwa na dawa zisizo za CNS zinazoingia kwenye tishu za ubongo. Kwa hivyo, katika kiwango cha jumla, tishu za ubongo homogenization au njia za uchimbaji wa maji ya ubongo hutumiwa hasa kwa masomo ya maduka ya dawa kwenye ubongo.

3 Umuhimu wa uchambuzi wa maji ya ubongo katika maendeleo ya dawa

Yaliyomo ya protini ya CSF ni ya chini sana, na mkusanyiko wake wa dawa mara nyingi hutumiwa kama kiashiria mbadala cha dawa za bure za CNS. Walakini, operesheni ya mzunguko wa CSF ni polepole sana kuliko ile ya mzunguko wa damu, na kusababisha mchanganyiko wa kutosha wa yaliyomo ya CSF ya wanyama. Kulingana na eneo la sampuli/wakati na njia ya usimamizi, mkusanyiko wa dawa katika CSF unaweza kutofautiana sana.Maji ya bandia ya ubongo (CSF bandia, ACSF) ni suluhisho ambalo linaiga muundo na kazi ya maji ya asili ya ubongo, na inaweza kutathmini kwa usahihi data ya maduka ya dawa ya CNS katika majaribio ya vitro ADME. Kwa kuongezea, maji ya ubongo ya bandia pia yanaweza kutumika kutathmini athari zake kwenye edema ya ubongo na protini maalum.

4 Changamoto za uchambuzi wa maji ya ubongo na umuhimu wa matrix tupu ya bandia

4.1 Mapungufu ya maadili/kliniki ya kupata maji ya asili ya ubongo

Upataji wa maji ya asili ya ubongo bado unakabiliwa na chupa za maadili. Watu wenye afya wanahitaji kupata giligili ya ubongo kupitia kuchomwa kwa lumbar au mifereji ya maji, ambayo inaleta hatari za taratibu za uvamizi na inafanya kuwa ngumu kuajiri watu wa kujitolea wenye afya. Kutumia maji bandia ya ubongo/Kuiga maji ya ubongo(Artificial CSF/CSF iliyoandaliwa)) Matrix badala ya sampuli za asili kwa utaftaji wa njia, epuka maswala ya maadili, kuhakikisha uchambuzi uliosimamishwa wakati wa kuhifadhi sifa za matrix (kama vile protini ya chini na muundo wa elektroni).

4.2 Athari za matrix zinazosababishwa na tofauti kubwa za mtu binafsi

Spishi/tofauti za mtu binafsi katika yaliyomo kwenye protini (15 - 100 mg/dL), phospholipids, na vitu vya asili katika giligili ya asili ya ubongo inaweza kusababisha athari ya kukandamiza/athari katika uchambuzi wa LC - MS/MS, haswa kuathiri usahihi wa dawa za chini za mkusanyiko. Kwa kubinafsisha maji bandia ya ubongo/maji ya ubongo na kuiga viwango vya protini/lipid ya spishi tofauti, LC - teknolojia ya MS/MS hutumiwa kuanzisha kiwango cha kawaida cha curve na kupunguza tofauti za batch. Inawezekana pia kurekebisha awamu ya rununu (kama vile chromatografia ya HILIC) au kupanua wakati wa kutunza ili kutenganisha vitu vya lengo kutoka kwa vifaa vya kuingilia matrix.

4.3 Athari za mabadiliko katika sehemu za asili za matrix kwenye uchambuzi chini ya hali ya magonjwa

Ugonjwa wa maji ya ugonjwa wa ugonjwa wa ugonjwa unaweza kuwa na protini zisizo za kawaida (kama vile kupungua kwa Aβand kuongezeka kwa tau), damu - bidhaa za kizuizi cha ubongo (kama hemoglobin), au sababu za uchochezi (IL - 6), ambazo zinaingiliana moja kwa moja na ufanisi wa ionization au tabia ya chromatographic ya LC - MS/MS.

5 Spishi za Msalaba Cerebrospinal

5.1 Maji ya ubongo wa binadamu(Binadamu CSF)

Maji ya ubongo wa binadamuni matrix ya kiwango cha dhahabu cha cerebrospinal, lakini mapungufu ya maadili husababisha uhaba wa sampuli za asili; Protini ya chini (15 - 45 mg/dL), yaliyomo chini ya seli, inayohitaji kiwango cha juu - unyeti LC - MS/MS kugundua alama za neural (kama Aβ, tau).

5.2 Cynomolgus Monkey Cerebrospinal Fluid (Monkey CSF/ NHP CSF)

Cynomolgus tumbili ya maji ya cerebrospinalJe! Mfano usio wa kibinadamu wa karibu na wanadamu, wenye tofauti ndogo za kibinafsi, unafaa kwa PK/PD na tathmini ya usalama yaDawa za kawaida za CNS, na ni mfano unaopendelea wa masomo ya mapema ya dawa nyingi za CNS.

5.3 Rhesus tumbili maji ya ubongo (tumbili CSF/ NHP CSF)

Rhesus tumbili maji ya ubongoinalinganishwa na tumbili ya cynomolgus, ina sifa za majibu ya neuroimmune yenye nguvu na inafaa zaidi kwa magonjwa yanayohusiana na neuroinflammatory au dawa za kisheria za kinga.

5.4 Beagle mbwa Cerebrospinal Fluid (Beagle mbwa CSF)

BEAGLE CEREBROSPINAL Fluidni mfano wa uvumilivu wa juu wa protini, ambayo inafaa kwa kutathmini damu - upenyezaji wa kizuizi cha ubongo na kusoma kimetaboliki ya dawa ya macromolecular.

5.5 SD Rat Cerebrospinal Fluid (Panya CSF)

SD panya maji ya ubongoNi mali ya maji ya kiwango kidogo cha ubongo, na uchunguzi wa juu wa kiwango cha juu, uchunguzi wa gharama ya chini na muundo rahisi wa jeni, ambao hutumiwa sana katika utafiti wa mifumo ya ugonjwa wa neurodegenerative.

5.6 Panya ya maji ya ubongo (Panya CSF)

Panya ya maji ya ubongoni mfano muhimu wa majaribio katika utafiti wa neuroscience, hususan hutumika sana katika mifano ya ugonjwa wa jeni (kama ugonjwa wa Alzheimer's, ugonjwa wa Parkinson) na uchunguzi mkuu wa dawa (CNS).

5.7 Minipig Cerebrospinal Fluid (Minipig CSF)

Minipig Cerebrospinal Fluid 'Muundo wa anatomical huruhusu sampuli zinazorudiwa, na kuifanya ifanane kwa muda mrefu - masomo ya maduka ya dawa. Walakini, muundo wa phospholipids hutofautiana sana na ile ya wanadamu, na uteuzi wa njia unahitaji kuthibitishwa.

5.8 Sungura ya maji ya sungura (Sungura CSF)

Sungura CSF ni moja wapo ya mifano ya kawaida ya majaribio katika utafiti wa neuroscience na maendeleo ya dawa, haswa katika dawa za ophthalmic, magonjwa ya mfumo mkuu wa neva (CNS), na damu - Ubongo Barrier (BBB) ​​masomo ya upenyezaji, ambapo ina faida za kipekee.

Hitimisho

Mchanganuo wa maji ya ubongo (CSF) una jukumu muhimu katika mfumo mkuu wa neva (CNS), kutoa ufahamu muhimu katika kupenya kwa dawa kwenye damu - kizuizi cha ubongo (BBB) ​​na tabia ya maduka ya dawa katika mfumo mkuu wa neva. Walakini, utumiaji wa CSF ya asili inakabiliwa na changamoto kubwa, pamoja na vikwazo vya maadili katika ukusanyaji wa mfano, spishi - na inter - kutofautisha kwa mtu binafsi katika muundo wa matrix, na maelezo mafupi ya biochemical katika majimbo ya magonjwa. Mapungufu haya yanasisitiza umuhimu wa matawi ya ACSF, ambayo huwezesha viwango vya kawaida na vya kuzaa vya bioanalytical wakati wa kupunguza vizuizi vya maadili na kiufundi.

LC - MS/MS imeibuka kama zana muhimu ya uchambuzi kwa masomo ya CSF, ikitoa unyeti wa hali ya juu na maalum kwa kukamilisha dawa na biomarkers kwa viwango vya chini. Walakini, athari za matrix -zinazoendeshwa na tofauti za protini, lipid, na yaliyomo ya elektroni katika spishi zote -zinahitaji utaftaji wa uangalifu wa utayarishaji wa sampuli na hali ya chromatographic. Matawi ya bandia ya CSF, iliyoundwa kwa kuiga hali zote za afya na za kiitolojia (k.v. Tau iliyoinuliwa au Aβ42 katika ugonjwa wa Alzheimer), kuongeza kuegemea kwa njia na kuwezesha kulinganisha kwa aina.

Kati ya mifano ya wanyama, Cynomolgus tumbili CSF inafanana sana na CSF ya binadamu na inapendelea masomo ya jumla ya PK/PD, wakati Rhesus Monkey CSF inafaa zaidi kwa utafiti wa neuroinflammatory kutokana na wasifu wake wa majibu ya kinga. Aina za panya (k.v., panya za SD) hutoa gharama - ufanisi, chaguzi za uchunguzi wa juu, wakati MiniPig CSF inaruhusu sampuli zinazorudiwa katika masomo ya muda mrefu -

Kwa kumalizia, ujumuishaji wa spishi - Matangazo maalum ya CSF na njia za hali ya juu za LC - MS/MS hushughulikia vifurushi muhimu katika maendeleo ya dawa za CNS, kuwezesha utafiti sahihi zaidi, wa maadili, na wa kutafsiri. Maendeleo ya siku zijazo yanapaswa kuzingatia kusafisha mifano ya ugonjwa wa CSF na kuongeza kazi ya bioanalytical ili kutabiri bora matokeo ya kliniki.

Maneno muhimu: Cerebrospinal Fluid, Artificial Cerebrospinal Fluid, Artificial CSF, Simulated Cerebrospinal Fluid, Simulated CSF, CSF Sample, LC-MS/MS, Human CSF, Cynomolgus Monkey Cerebrospinal Fluid (CSF), Rhesus Monkey Cerebrospinal Fluid (CSF), Monkey Cerebrospinal Fluid, NHP CSF, Monkey CSF, Beagle Dog Maji ya cerebrospinal, beagle mbwa CSF, SD rat cerebrospinal giligili, panya CSF, panya CSF, minipig cerebrospinal fluid, minipig CSF, sungura ya maji ya sungura, sungura CSF, sampuli ya CSF, uchambuzi wa maji ya cerebrospinal

Cite: Ban Wei - Kang, Yang Zhi - Hong. Mikakati ya utafiti na maendeleo ya teknolojia ya mipaka katika maduka ya dawa ya ndani. Bulletin ya Kichina ya Kichina, 2023, 39 (9): 1607 - 1612.