Suluhisho za Iphase kwa dawa ya siRNA katika utafiti wa kimetaboliki ya vitro

Suluhisho za Iphase kwa dawa ya siRNA katika utafiti wa kimetaboliki ya vitro

Dawa za asidi ya nyuklia, kwa sababu ya sifa zao za kipekee za kiteknolojia, zimekuwa lengo la maendeleo mpya ya dawa katika miaka ya hivi karibuni. Dawa za asidi ya nyuklia ni pamoja na RNA ndogo inayoingilia (siRNA), antisense oligonucleotides (ASO), microRNA (miRNA), RNA ndogo (sarna), mjumbe RNA (mRNA), aptamers, na antibody - conjugates ya dawa (ADC), ni aina ya tiba ya jeni. Kati ya hizi, dawa za siRNA, kama sehemu kubwa katika utafiti wa dawa za kiini na maendeleo, zimetumika sana katika maendeleo mapya ya dawa kwa sababu ya ufanisi wa hali ya juu wa jeni, athari zinazoweza kudhibitiwa, na muundo rahisi. Wanatarajiwa kuwa dawa za kuahidi zaidi kwa maendeleo mpya ya dawa baada ya molekuli ndogo na dawa za antibody.

1. 1. Ufahamu wa Mechanistic katika hatua ya dawa ya siRNA

RNA ndogo inayoingiliana (siRNA), ambayo pia inajulikana kama kunyamazisha RNA, kuingilia kwa muda mfupi RNA, au sio - kuweka coding RNA, ina fupi mara mbili - molekuli za RNA zilizopigwa kawaida jozi 21-25 za urefu. Juu ya awali, siRNA inaingia kwenye seli kupitia endocytosis. Sehemu ya siRNA hutoroka uharibifu wa lysosomal na inaingia kwenye cytoplasm, ambapo imeingizwa kwenye RNA - iliyosababisha kunyamazisha (RISC). Ndani ya RISC, siRNA inaingia ndani ya kamba mbili: kamba ya akili na kamba ya antisense. Kamba ya akili huharibiwa haraka katika cytoplasm, wakati RISC, iliyofungwa kwa kamba ya antisense, imeamilishwa. Ugumu huo huchagua kwa hiari kwa mRNA inayolenga, kuwezesha ujanja wake na uharibifu wa baadaye. Kama matokeo ya uharibifu wa mRNA, kiwango cha kujieleza cha jeni la lengo hupunguzwa sana, mwishowe husababisha kunyamazisha jeni na kizuizi cha tafsiri ya protini.

1. 2. Mkakati wa utafiti wa kimetaboliki ya siRNA

Katika vivo, dawa za siRNA kimsingi huchanganywa na nuksi na exonucleases zilizopo kwenye plasma na tishu, badala ya enzymes za awamu ya I na II kwenye ini. Kufuatia marekebisho ya kimuundo, kwa sasa dawa za dawa za siRNA zilizouzwa kwa sasa zimepunguza kimetaboliki katika damu. Kawaida, dawa nyingi za siRNA huchukuliwa haraka na ini, na sehemu ndogo iliyosambazwa kwa tishu zingine, ambapo baadaye huchanganywa na nuksi kwenye ini au tishu zingine. Kwa masomo ya kimetaboliki ya vivo ya dawa za siRNA, bidhaa za kimetaboliki kawaida hugunduliwa na kuchambuliwa kwa kiasi kikubwa katika plasma, mkojo, kinyesi, na tishu zinazolenga (kama ini au figo) kutoka kwa mifano ya wanyama.

Walakini, wakati wa hatua za mwanzo za maendeleo ya dawa, idadi kubwa ya misombo, ratiba za majaribio zilizopanuliwa, na gharama kubwa zinazohusiana na masomo ya vivo huleta changamoto kubwa kwa uchunguzi mkubwa wa kiwanja na uboreshaji wa muundo. Kama matokeo, masomo ya kimetaboliki ya vitro ni muhimu sana wakati wa uchunguzi wa mapema wa maendeleo ya dawa za siRNA. Masomo haya hutoa faida zinazojulikana, kama vile kupitisha kwa kiwango cha juu na mizunguko fupi ya majaribio, ambayo inaweza kuongeza ufanisi wa uchunguzi wa dawa za siRNA.

Jedwali 1: Mifumo ya utafiti wa kimetaboliki ya vitro kwa dawa za siRNA

1. 3. Bidhaa zinazofaa