Татбиқи Cytochrome P450 (CYP450) ва UDP - Glucurrursylsimesimeslse (UGT)

Калимаҳои асосӣ: Мубодилаи маводи мухаддир - Ҳамкории маводи мухаддир (DDI), Cytochrome P450 (CYP450) CYY3A4 / 5, CYY2A6, CYY2A6, CYY2E1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A8, UGT1A8, UGT1A8, UGT1A8, UGT2B15, UGT2B15, UGT2B15, UGT2B15.

• IPase истеҳсол

Эзоҳ: Ферментҳои Cypy одатан бо истифода бурда мешавандСистемаи барқароркунии Надф/ НахлаваБензин
Mentymes ugt одатан бо истифода бурда мешавадСистемаи инкубатсия UGTва pbs.

Метаболизм дар тақдири маводи мухаддир нақши муҳим дорад, ки ба ихтиёрдории онҳо дар тамоми бадан таъсир мерасонанд ва ба ин васила таъсир ва таъсир ва таъсир мерасонад. Ин асосан дар ҷигар рух медиҳад, аммо он инчунин метавонад дар узвҳои истисноӣ рух диҳад. Тадқиқотҳои охирин мавҷудият ва аҳамияти функсионалии ферментҳои мубодилаи маводи мухаддирро (DME) дар майна ошкор карданд.Cytochrome P450 Fryzyme (CAP)ваUDP-glucuronosyltransferase (UGT) Инчунин иштирокчиёни калидӣ дар биотрансформатсияи маводи мухаддир дар системаи марказии асаб (CNS) мебошанд.

• Cytochrome P450 (CAP)

Cytochrome P455 марҳилаи ифтихорро ифтихор мекунад (оксидатсия, кам кардан, гидролиз), ки зиёда аз 75% мубодилаи маводи мухаддирро ташкил медиҳад. Зиёда аз зеризаминҳои Cyp3a4 (50% метаболизм) ва CYYP2D6 (20% мубодилаи маводи мухаддир). Диз доруҳои липофилиро ба metabolits polar табдил медиҳад, ки тарғиби экран.

Гепатикитҳои ибтидоӣ мустақиман аз ҷигарони одам ё ҳайвонот ҷудо карда мешаванд ва модели афзалиятнок барои тадқиқоти мубодилаи маводи мухаддир аз сабаби нигоҳдории фаъолияти ғайриқонунии CPP ва аҳамияти физиологӣ табдил ёфтааст. Модели ибтидоии Гепатоцитыт намунаи васеътарин арзёбанда ба таври васеъ қабулшудаи Нозирони CAP-и Қуттии CPP мебошад. Ҳамчун системаи мобилӣ, гепатикии инсонӣ аз ресепторҳои атомӣ, дастовардҳо ва монахҳо ва монеъ, генофон ва мубодилаи маводи мухаддир ва табобати маводи мухаддир ва мубодилаи маводи мухаддир ва мубодилаи сирояти номзадҳо мебошанд.

• UDP-glucuronosyltransferase (UGT)

UDP - Глюкуроносферсферсферсференсфексия як марҳилаи ибтидоӣ мебошад UGT инсон ба таври васеъ паҳн шудааст ва дар бофтҳои ба матоъ, ба монанди ҷигар, рӯдаҳо, гурда, меъда ва шушҳо ибрози назар карда мешавад. Ҷигар мақомоти асосӣ дар бадани инсон аст, ки аксуламали кислотаи глюкритураи глюкурониро истеъмол мекунад ва аксарияти UGT-и UGT дар ҷигар ифода карда мешаванд. UGT1A7, UGT1A8, UGT1A8, ва UGT2A1 дар бофтаҳои истисноӣ паҳн карда мешавад ва аксуламали то кислотаи глюкуронӣ дар бофтаҳои экстремепатсионӣ асосан ба ҷаббиш ва экрани доруҳо алоқаманд аст.

• Барномаҳои калидӣ дар рушди маводи мухаддир

Дар модели экран: CPAMS ё UGT, ба монанди Microsoming / GPACECYTS барои баҳодиҳии ҷигар / hepatocytes барои арзёбии сатҳи мубодилаи маводи мухаддир (ба монанди Cip3a4), ки монеаҳои монеаи номзадро арзёбӣ мекунанд (ба монанди Cyp3a4). Бо истифода аз ҳуҷайраҳои таҳрири маъруф барои пешгӯии фарқиятҳои мубодилаи мубодилаи клиникӣ.

Маводи мухаддир - Ҳамкории маводи мухаддир (DDI)Омӯзиш: Гузаронидани таҷрибаҳои CIP-ҳоќаттї барои ошкор шудани маводи мухаддир, ки оё маводи мухаддири клypy Temzyments Tezymes (ба монанди CYP3A4, CYY2CES) хатари клиникии DDI -ро пешгӯӣ мекунанд. Гузаронидани таҷрибаҳои ҷилавгирӣ кардани ugt ҷилавгирӣ барои арзёбии таъсири маводи мухаддир дар фаъолияти UGT. Тавассути таҳлили ибтидоии гепатиоциттҳо таъсири индуксияи маводи мухаддирро ошкор кунед.

Рушди усулҳои таҳлили биологӣ: Омӯзишҳои CAP ва UGT дар таҳияи усулҳои биологӣ ва тасдиқи тадқиқотҳо ва фармакозетикии (DMPK) нақши муҳим доранд. Матритаҳои биологии дорои метритсаи CAP / UGT (масалан, лит ва Плазма)

Тадқиқотҳои генетикизмҳои генетикӣ: UGT1A1 ва дигар генетикӣ, ки ифодаи ҷарроҳии UGT-ро назорат мекунанд, генҳои муҳиме мебошанд, ки дар давраҳои метабабикии инсаболикӣ иштирок мекунанд. Бо рушди фармакогеника муайян карда шуд, ки полиморфилемияҳои генетикии онҳо бо сатҳи мубодилаи маводи мухаддир алоқаманд аст, ки дар навбати худ ба рухсатӣ, рушд ва табобати бемориҳо ва дигар ҷанбаҳо алоқаманданд.

Таҳқиқот дар бораи ихтилофотҳо: Фарқияти фаъолияти CPP-и CPP-ро муқоиса кунед:

• Ҳилми фермент

Cyp idzye mediedҲилми ферментБа падида дахл дорад, ки дар он қисмати муайяни ферментҳои CYP450 метавонад ба пешгирии мубодилаи моддаҳои CIP45, ки дар натиҷа коҳиш ёфтани сатҳи тозакунии маводи мухаддирро, ки дар якҷоягӣ истифода мешавад, хатари бехатариро афзоиш медиҳад, ба ин хатар таҳдид мекунад. Тибқи механизмҳои гуногуни ҷилмӣ, оқибати моҳигардонии маводи мухаддир дар бораи ферментҳои CYP450 аз Ферментҳои Cyp450 метавонанд ба ҷилавгирӣ тақсим карда шаванд ва вақтро ба ҷилавгирӣ тақсим кунанд ва вақт аз байн рафт - Вақт аз ҷубронпулӣ, инчунин ҳамчун ҷилавгирӣ аз ҷилавгирӣ маълум аст, одатан ба ташаккули маҷмӯаи байни маводи мухаддири номзад ва флени Cyp тавассути вомбаргҳои бебаҳо ишора мекунад, ки ба ғайримуқаррарии бебозгашти ферментӣ оварда мерасонад. Таъсири ингибиторӣ дар бораи фермент дарҳол нест, пас аз хориҷ кардани ноором нопадид намешавад, аммо вақтҳои вобастагии.

• CIP450 Тадқиқоти метаболикаи метаболикӣ

Дар айни замон, се усули асосии муайян кардани фенотипи қаламфӯзии Cyp450: Усули ҷилмӣ, усули ҳисобкунии Cyp450, усули ISOENANECE ва усули таҳлили тағйирёбанда мавҷуд аст. Усули интихобӣ метавонад ба усули химиявии химиявӣ ва усули антивикӣ тақсим карда шавад. Он чен кардани фаъолияти мубодилаи моддаҳои ҷигарро дар маводи мухаддир ва бидуни илова кардани мубодилаи моддаҳои интихобӣ, барои таҳқиқи моддаҳои хандоварии интихобшуда, ҳисоб кардани фоизи нисфирӯзӣ ва ғайрифаъол аст ва ба CYP450 фенотипи фермалии метаболикӣ. Дар байни онҳо, усули химиявӣ бо сабаби амалиёти оддӣ ва арзиши паст васеъ истифода бурда шуд.

• Хулоса

Ферментҳои CPP-и Corpys, ки ҳамчун системаҳои асосии метаболизатсияи маводи мухаддир бартарӣ доранд, мутаносибан i (оксидатсия ва Марксияҳои II (оксидия) ва Маръакси II (оксидия) ва марҳилаи амиқӣ ва истифодаи фардии маводи мухаддир бартарӣ дорад. Зерфес ба монанди CYP3A4 ва Cyp2d6, дар якҷоягӣ бо ферментҳо ба монанди UGT1A1 ва UGT2B7, шакли шабакаи мураккаби метабололиро ташкил медиҳанд. Фарқиятҳои фаъолияти онҳо (ба монанди полиморафемемизм ва намудҳои оммавии генетикӣ) метавонанд тавассути моделҳои ибтидоии гепатикитсҳо ва технологияи MS / MS, ки дастгирии калидии рушди маводи мухаддирро таъмин кунанд.

Ишора

Zhang, M., роттсчовешон, V. Таъсири эҳтимолии CAP ва UGT ДАСТГИРИИ ИСТИФОДАБАРАНДАГОНИ МАРДОРИ ХИЗМАТРАСОНИИ МЕГӮЯД. Шарҳи мубодилаи маводи мухаддир, 56(1), 1 - 30.

Ғосал, А., Рамоннат, Р., Кишнонӣ, Н., Киштӣ Н., Ковджини, С. К.М., ва Алтон, К.М. (2005). Cytochrome P450 ва UDP - Glucursuronosylsimeslsasase (UGT): Нақш дар мубодилаи маводи мухаддир, полиморфилия ва идомаи иштироки онҳо дар мубодилаи маводи мухаддир. Дар Пешрафт дар таҳлили фармасевикӣ ва биомусалӣ (Vol. 6, PP. 295 - 336). Elsevier.