แอนติบอดี - แนวคิดและกลไกการผันยา

รู้เบื้องต้นเกี่ยวกับยา ADC

แอนติบอดี - คอนจูเกตยา (ADCs) เป็นตัวแทนของการรักษามะเร็งเป้าหมายที่ก้าวล้ำซึ่งออกแบบมาเพื่อเพิ่มความจำเพาะและประสิทธิภาพของเคมีบำบัด ด้วยการรวมโมโนโคลนอลแอนติบอดีกับสารพิษที่มีศักยภาพ ADCs จะส่งยาไปยังเซลล์มะเร็งโดยตรงลดความเสียหายต่อเนื้อเยื่อที่มีสุขภาพดี แนวคิดแรกในปี 1980 ADCs ได้พัฒนาไปสู่การรักษาที่ผ่านการตรวจสอบทางคลินิกโดยมีตัวแทนจาก FDA - ตัวแทนที่ได้รับอนุมัติมากกว่าโหลรวมถึงAdcetris® (Brentuximab Vedotin) และKadcyla® (trastuzumab emtansine)

องค์ประกอบหลักของ ADCS

ADCs ประกอบด้วยองค์ประกอบที่สำคัญสามประการ:

• - แอนติบอดี:โมโนโคลนอลแอนติบอดี (MAB) ที่จับกับเนื้องอก - แอนติเจนเฉพาะ (เช่น HER2 ในมะเร็งเต้านมหรือ CD30 ในมะเร็งต่อมน้ำเหลือง) แอนติบอดีทำให้มั่นใจได้ว่าการกำหนดเป้าหมายเซลล์มะเร็งอย่างแม่นยำ
• - linker:สะพานเคมีเชื่อมต่อแอนติบอดีกับน้ำหนักบรรทุก ความเสถียรของมันกำหนดว่ายาจะถูกปล่อยออกมาในกระแสเลือดหรือภายในเซลล์มะเร็ง
• - เพย์โหลด:ยาพิษ (เช่น auristatins, maytansinoids) รับผิดชอบในการฆ่าเซลล์มะเร็ง

- เคมี ADC Linker

Linkers เป็นหัวใจสำคัญในการปรับสมดุลความมั่นคงและประสิทธิภาพของ ADC พวกเขาตกอยู่ในสองประเภท:

1. linkers ที่แยกออกได้

สิ่งเหล่านี้ปล่อยน้ำหนักบรรทุกภายใต้เงื่อนไขภายในเซลล์เฉพาะ:

• - pH - linkers ที่ละเอียดอ่อน:ย่อยสลายในสภาพแวดล้อมที่เป็นกรด (เช่น endosomes/lysosomes) ตัวอย่าง: hydrazone linkers ที่ใช้ในMylotarg® (gemtuzumab ozogamicin)
• - เอนไซม์ - Linkers ที่ละเอียดอ่อน:ถูกตัดโดยโปรตีเอส (เช่น cathepsin B) หรือฟอสฟาเทส ตัวอย่าง: Valine - citrulline linkers ในAdcetris®
• - กลูตาไธโอน - ลิงค์ที่ละเอียดอ่อน:พึ่งพาระดับกลูตาไธโอนภายในเซลล์สูงเพื่อทำลายพันธะซัลไฟด์

2. - linkers ที่ไม่สามารถแยกได้

สิ่งเหล่านี้ต้องการการสลายตัวของแอนติบอดีเต็มรูปแบบใน lysosomes เพื่อปล่อยน้ำหนักบรรทุก (เช่นตัวเชื่อมโยง thioether ในKadcyla®) linkers ที่ไม่สามารถแยกได้มีความมั่นคงในพลาสมามากขึ้น แต่ จำกัด เอฟเฟกต์ที่อยู่ใกล้เคียง

กลไกการปล่อยเพย์โหลด

กลไกของการปลดปล่อยยาขึ้นอยู่กับประเภทตัวเชื่อมโยง:

1. linkers ที่แยกออกได้:

• - สภาพแวดล้อมที่เป็นกรด:pH - sensitive linkers hydrolyze ใน endosomes (pH ~ 5–6)
• - ความแตกแยกของเอนไซม์:โปรตีเอสใน lysosomes ทำลายเปปไทด์ - linkers ที่ใช้
• - ลด:ระดับกลูตาไธโอนสูงในเซลล์มะเร็งลดพันธะซัลไฟด์
• - เอฟเฟกต์ Bystander:น้ำหนักบรรทุกที่ปล่อยออกมาสามารถกระจายไปยังเซลล์ใกล้เคียงซึ่งเป็นประโยชน์ต่อเนื้องอกที่ต่างกัน แต่มีความเสี่ยงต่อเซลล์ที่มีสุขภาพดีในบริเวณใกล้เคียง

2. linkers ที่ไม่สามารถแยกได้:

• แอนติบอดีถูก catabolized ใน lysosomes ปล่อยน้ำหนักบรรทุก (เช่นไลซีน - MCC - DM1 ในKadcyla®)ไม่มีเอฟเฟกต์ที่อยู่ใกล้เคียงซึ่งอาจลดความเป็นพิษของเป้าหมายได้

ความท้าทายและทิศทางในอนาคต

• - การเลือกเป้าหมาย:แอนติเจนจะต้องแสดงออกอย่างสูงเกี่ยวกับเนื้องอกเพื่อหลีกเลี่ยง - เป้าหมาย/ปิด - ความเป็นพิษของเนื้องอก
• - การเพิ่มประสิทธิภาพ linker:การปรับสมดุลความมั่นคงและการปลดปล่อยยาที่มีประสิทธิภาพยังคงมีความสำคัญ
• - ดัชนีการรักษา:การปรับปรุงอัตราส่วนยา - แอนติบอดี (DAR) และเทคนิคการผันคำกริยา (เช่นไซต์ - การผันคำกริยาเฉพาะ) เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพ
• - นวัตกรรม:แอนติบอดี bispecific, prodrug - linkers และการรักษาแบบผสมผสานกับสารยับยั้งจุดตรวจอยู่ภายใต้การสำรวจ

บทสรุป

ADCS เป็นตัวอย่างของการบรรจบกันของการแพทย์ที่มีความแม่นยำและเนื้องอกวิทยานำเสนอวิธีแก้ปัญหาที่เหมาะสำหรับการต่อสู้กับมะเร็ง ในฐานะที่เป็นเทคโนโลยีของ Linker และการกระจายความเสี่ยงของน้ำหนักบรรทุกต่อไป - Generation ADCs สัญญาว่าจะมีประสิทธิภาพมากขึ้นด้วยผลข้างเคียงที่ลดลงประสานบทบาทของพวกเขาในฐานะเสาหลักของการรักษาโรคมะเร็งสมัยใหม่

คำสำคัญ: ADC Linker, Payload Release, ตับ lysosome, ความเสถียรของ lysosomal, catabolism lysosome, cathepsin B, DS8201A, GGFG - DXD