ผู้ขนส่งและบทบาทของพวกเขาในเภสัชวิทยา

ผู้ขนส่งและบทบาทของพวกเขา

Transporters เป็นโปรตีนที่มีเมมเบรนในวงกว้างซึ่งขยายเยื่อหุ้มเซลล์ของเนื้อเยื่อจำนวนมากและมีบทบาทสำคัญในการควบคุมเส้นทางของภายนอก (เกิดขึ้นตามธรรมชาติภายในสิ่งมีชีวิต) และสารจากภายนอก (ต่างประเทศ) โปรตีนเมมเบรนอินทิกรัลเหล่านี้ทำหน้าที่เป็นผู้รักษาประตูระดับโมเลกุลในการควบคุมสภาพแวดล้อมของเซลล์ภายในด้วยการทำให้มั่นใจว่าสารอาหารที่จำเป็นสารเมตาโบไลต์และฮอร์โมนเข้าสู่เซลล์ในขณะที่สารประกอบและยาที่เป็นพิษและยาถูกปล่อยออกมาบ่อยครั้งเมื่อเทียบกับการไล่ระดับความเข้มข้น ในบริบทของเภสัชวิทยา“ ผู้ขนส่งยา” โดยทั่วไปอ้างถึงโปรตีนเหล่านั้นที่ใช้กลไกเฉพาะเพื่อย้ายตัวแทนการรักษาข้ามอุปสรรคทางชีวภาพ สองตระกูลหลักครอบงำกระบวนการนี้: ATP - Binding Cassette (ABC) Superfamily และผู้ให้บริการ Solute (SLC) Superfamily

ABC Transporters: ATP - ผู้รักษาประตูขับเคลื่อน

ABC Transporters เป็นตัวส่งสัญญาณหลักที่ควบคุมพลังงานจากการไฮโดรไลซิส ATP เพื่อเคลื่อนย้ายสารตั้งต้นที่หลากหลายเช่นไอออน, ไขมัน, เปปไทด์และยาเสพติด - เยื่อหุ้มเซลล์ที่มีความเข้มข้นสูงแม้กับการไล่ระดับความเข้มข้นสูง จุดเด่นของผู้ขนส่งเหล่านี้คือนิวคลีโอไทด์ที่ได้รับการอนุรักษ์อย่างสูง - โดเมนการผูกมัด (NBDs) ที่ผูกและไฮโดรไลซ์ ATP และโดเมนเมมเบรนหลายแห่ง (TMDs) ที่ให้บริการทางเดินเฉพาะ พลังงานของพวกเขา - ฟังก์ชั่นขึ้นอยู่กับการรักษาสภาวะสมดุลของเซลล์และการมีส่วนร่วมในการล้างพิษในการเผาผลาญ แต่ยังมีส่วนร่วมในการดื้อยาด้วย ยกตัวอย่างเช่นโดยการปล่อยสารเคมีบำบัดออกจากเซลล์มะเร็งอย่างแข็งขันพวกเขาลดความเข้มข้นของยาในเซลล์ซึ่งจะลดประสิทธิภาพการรักษาและนำไปสู่การดื้อยาหลายตัว (MDR)

SLC Transporters: ระบบที่อำนวยความสะดวกและรอง

ตรงกันข้ามกับ ABC Transporters สมาชิกของ Solute Carrier (SLC) Superfamily มักไม่จำเป็นต้องมีการไฮโดรไลซิส ATP โดยตรง แทน SLC Transporters ทำหน้าที่ส่วนใหญ่เป็นผู้ใช้งานรองหรืออำนวยความสะดวกในการขนส่ง พวกเขาใช้ประโยชน์จากการไล่ระดับสีไฟฟ้าเคมีมาก่อน - มักเกิดจากปั๊มไอออน - เพื่อขับเคลื่อนการดูดซึมหรือการปล่อยสารตั้งต้นเช่นกลูโคสกรดอะมิโนสารสื่อประสาทและไอออนอินทรีย์ต่างๆ ยาหลายชนิดที่มีน้ำหรือมีการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์แบบพาสซีฟต่ำขึ้นอยู่กับการขนส่งเหล่านี้สำหรับการเข้าสู่เซลล์และกิจกรรมที่ตามมา เนื่องจากพวกเขาถูกขับเคลื่อนด้วยการไล่ระดับสีไอออนมากกว่า ATP ผู้ขนส่ง SLC มักจะเสนอวิธีการที่มีการควบคุมอย่างมากในการบรรลุความจำเพาะของสารตั้งต้นและการขนส่งทิศทางที่สำคัญสำหรับกระบวนการทางสรีรวิทยาและเภสัชวิทยา

ยาเสพติดกับการดูดซึม: ความเชี่ยวชาญในการใช้งาน

ในโครงการโดยรวมของการขนส่งยาผู้ขนส่งบางคนมีความเชี่ยวชาญสำหรับการไหลของยาในขณะที่คนอื่น ๆ อำนวยความสะดวกในการดูดซึมยา Transporters Efflux ส่วนใหญ่มาจากตระกูล ABC ใช้ ATP hydrolysis เพื่อกำจัดสารประกอบออกจากเซลล์อย่างแข็งขัน ฟังก์ชั่นนี้มีความสำคัญต่อการ จำกัด การดูดซึมที่เนื้อเยื่อกำแพงและเพื่อปกป้องอวัยวะที่มีความอ่อนไหว ผู้ขนส่งที่ดูดซึมซึ่งส่วนใหญ่อยู่ในตระกูล SLC ส่งยาและโมเลกุลภายนอกเข้าสู่เซลล์ทำให้มั่นใจได้ว่าการดูดซึมของพวกเขาและเปิดใช้งานการกระทำทางเภสัชวิทยาที่ต้องการในไซต์เป้าหมาย ร่วมกันการดำเนินการประสานงานของ Efflux และ Transporters การดูดซึมจะกำหนดความเข้มข้นของพลาสมาการกระจายและการกำจัดโปรไฟล์ของสารประกอบการรักษาจำนวนมากซึ่งมีผลต่อประสิทธิภาพและความเป็นพิษ

ผู้ขนส่งที่สำคัญและบทบาทของพวกเขา

MDR1 (P - glycoprotein, ABCB1)

ในฐานะที่เป็นหนึ่งในผู้ขนส่ง ABC ที่มีการศึกษาอย่างกว้างขวางมากที่สุด MDR1 (รู้จักกันทั่วไปว่า P - GP) มีการแสดงออกในเนื้อเยื่อกำแพงเช่นลำไส้ตับและสิ่งกีดขวางเลือด - สมอง (BBB) โดยการสูบยาและ xenobiotics ออกจากเซลล์อย่างแข็งขัน p - gp จำกัด การดูดซึมยาในช่องปากและทำให้มั่นใจได้ว่าการกำจัดอย่างรวดเร็วจากระบบประสาทส่วนกลาง ในทางคลินิกการแสดงออกของ P - GP ในเนื้องอกเป็นตัวช่วยสำคัญในการดื้อยาหลายคนความท้าทายที่ต้องใช้กลยุทธ์การรักษาทางเลือกหรือการจัดการ coadministration ของ chemosensitizers ที่ยับยั้งการทำงานของมัน P - ความสามารถของ GP ในการขนส่งสารประกอบที่ไม่เกี่ยวข้องกับโครงสร้างมากมายตั้งแต่ตัวแทนต้านมะเร็งไปจนถึงยาปฏิชีวนะ - ทำให้มีบทบาทสำคัญในการป้องกันทั้งสรีรวิทยาและเภสัชบำบัด

BSEP (ปั๊มส่งออกเกลือน้ำดี, ABCB11)

BSEP เป็นตับ - Transporter ABC เฉพาะที่มีความสำคัญต่อการหลั่งกรดน้ำดีที่เหมาะสมจากเซลล์ตับสู่น้ำดี Canaliculi กระบวนการนี้เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการย่อยอาหารและการดูดซึมไขมันในอาหารและเพื่อรักษาสภาวะสมดุลของกรดน้ำดี การหยุดชะงักของฟังก์ชั่น BSEP - ไม่ว่าจะผ่านการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมหรือยาเสพติด - การยับยั้งที่เกิดขึ้น - ผลลัพธ์ใน cholestasis ซึ่งเป็นเงื่อนไขที่โดดเด่นด้วยการไหลของน้ำดีที่บกพร่อง โรคตับ cholestatic สามารถก้าวหน้าไปสู่ความเป็นพิษต่อตับอย่างรุนแรงทำให้ BSEP เป็นเป้าหมายที่สำคัญทั้งสำหรับการคัดกรองยาเสพติดตับที่มีศักยภาพและเพื่อการพัฒนาของการรักษาเพื่อรักษาสภาพ cholestatic

BCRP (โปรตีนต้านมะเร็งเต้านม, ABCG2)

BCRP เป็นอีกหนึ่ง ATP - transporter ที่ขึ้นอยู่กับการไหลของน้ำไหล่ที่แสดงออกอย่างกว้างขวางในเนื้อเยื่อเช่นรกตับลำไส้และสิ่งกีดขวางเลือด - สมอง ในบริบทของการจัดการยา BCRP จำกัด การสัมผัสอย่างเป็นระบบของตัวแทนการรักษารวมถึงเคมีบำบัดและยาต้านไวรัสโดยการสูบฉีดออกจากเซลล์ การแปลเชิงกลยุทธ์ในเนื้อเยื่ออุปสรรคช่วยปกป้องทารกในครรภ์และสมองจาก xenobiotics การแปรผันทางพันธุกรรมหรือการแสดงออกของ BCRP สามารถเปลี่ยนการดูดซึมยาเสพติดและมีส่วนเกี่ยวข้องในการต่อต้านเคมีบำบัดทำให้เป็นปัจจัยสำคัญในการแพทย์ส่วนบุคคลและการทำโปรไฟล์เภสัชจลนศาสตร์

mate1/mate2 - k (โปรตีนมัลติมีดและสารพิษอัดขึ้นรูป)

ผู้ขนส่งเหล่านี้เป็นส่วนหนึ่งของ SLC superfamily และมีการแสดงออกเป็นหลักในเนื้อเยื่อไตและตับ Mate1 และ mate2 - k ทำงานร่วมกับการขนส่งไอออนบวกอินทรีย์ที่ตั้งอยู่ในฐาน (เช่น Oct2 ในไต) เพื่อเป็นสื่อกลางในการขับถ่ายของยาเสพติดและสารพิษที่ถูกตั้งข้อหาในเชิงบวก โดยการสกัดพื้นผิวประจุบวกลงในปัสสาวะหรือน้ำดีโปรตีนเหล่านี้ช่วยรักษาระยะห่างจากยาและลดความเป็นพิษของระบบ ความสมบูรณ์ของการทำงานของพวกเขาเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการป้องกันการสะสมยาซึ่งอาจนำไปสู่เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์รวมถึงความเป็นพิษต่อไต

OATP1B1 (การขนส่งไอออนอินทรีย์โพลีเปปไทด์ 1B1, SLCO1B1)

ส่วนใหญ่แสดงออกบนเยื่อหุ้มเซลล์ไซน์ของเซลล์ตับ, OATP1B1 เป็นผู้ขนส่งการดูดซึมที่สำคัญซึ่งรับผิดชอบในการกวาดล้างตับของยาเสพติดที่หลากหลายรวมถึง statin, ยาปฏิชีวนะและตัวแทนต้านมะเร็ง ผู้ขนส่งนี้ยังมีบทบาทสำคัญในการดูดซับสารประกอบภายนอกเช่นบิลิรูบินสเตียรอยด์คอนจูเกตและฮอร์โมนต่อมไทรอยด์ ตัวแปรในยีน SLCO1B1 สามารถส่งผลกระทบต่อเภสัชจลนศาสตร์ยาเสพติดอย่างมีนัยสำคัญเช่นโดยการเปลี่ยนอัตราการกวาดล้างของสเตตินและเพิ่มความเสี่ยงของ myopathy ดังนั้น OATP1B1 จึงเป็นจุดสนใจหลักในเภสัชจลนศาสตร์และยาส่วนบุคคล

OAT1 (Transporter ไอออนอินทรีย์ 1, SLC22A6)

OAT1 ส่วนใหญ่แสดงออกมาบนเยื่อหุ้มเซลล์ basolateral ของเซลล์ tubule proximal ไตและรับผิดชอบการดูดซึมของแอนไอออนอินทรีย์ที่หลากหลายจากกระแสเลือด พื้นผิวเหล่านี้ไม่เพียง แต่สารจากภายนอก - เช่นเดียวกับนิวคลีโอไทด์ URATE และวัฏจักร - แต่ยังมีสารประกอบภายนอกเช่นยาต้านไวรัสที่ไม่ใช่ยาต้านการอักเสบ - สเตียรอยด์ (NSAIDs) และสารพิษต่อสิ่งแวดล้อม การแปรผันของฟังก์ชั่นหรือการแสดงออกของ OAT1 สามารถมีอิทธิพลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของยาและนำไปสู่ยาเสพติด - เหนี่ยวนำให้เกิดพิษต่อไต บทบาทสำคัญของผู้ขนส่งในการกวาดล้างไตทำให้เป็นเครื่องหมายสำคัญสำหรับการทำนายและจัดการอาการไม่พึงประสงค์จากยาในไต

สรุปและผลกระทบทางคลินิก

ร่วมกัน Transporters เหล่านี้จัดทำเครือข่ายที่ซับซ้อนของการดูดซึมการกระจายการเผาผลาญและกระบวนการขับถ่าย (ADME) ซึ่งเป็นพื้นฐานของการรักษาด้วยยา การกระทำที่รวมกันของพวกเขาไม่เพียง แต่มีอิทธิพลต่อประสิทธิภาพการรักษาและความเป็นพิษของยาเท่านั้น ในการพัฒนายาการทำความเข้าใจลักษณะการทำงานและความแปรปรวนทางพันธุกรรมของผู้ขนส่งเหล่านี้เป็นสิ่งจำเป็น มันช่วยในการทำนายยาเสพติด - ปฏิสัมพันธ์ของยาการปรับแต่งยารักษาโรคและลดผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ นักวิจัยและแพทย์ทำงานอย่างต่อเนื่องเพื่อคลี่คลายกลไกโดยละเอียดของการดำเนินการขนส่งโดยมีวัตถุประสงค์เพื่อเอาชนะความท้าทายเช่นการดื้อยาหลายคนและยาที่เกิดจากตับหรือการบาดเจ็บของไต

คำสำคัญ: ATP - การผูกคาสเซ็ต (ABC), ABC Transporter, SLC Transporter, Membrane Vesicle, MDR1 (P - GP), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2 - K, OAT1, OATP1B1, MDCK II, CACO - 2 การศึกษา， HEK293 เยาะเย้ย, เยาะเย้ย SLC Transporter