Ang mga solusyon sa iPhase para sa siRNA na gamot sa vitro metabolismo ng pananaliksik

Ang mga solusyon sa iPhase para sa siRNA na gamot sa vitro metabolismo ng pananaliksik

Ang mga gamot na nucleic acid, dahil sa kanilang natatanging mga katangian ng teknolohikal, ay naging pokus ng bagong pag -unlad ng gamot sa mga nakaraang taon. Ang mga gamot na nukleiko acid ay may kasamang maliit na nakakasagabal na RNA (siRNA), antisense oligonucleotides (ASO), microRNA (miRNA), maliit na pag -activate ng RNA (sarna), messenger RNA (mRNA), aptamers, at antibody - drug conjugates (ADC), ay mga form ng gene therapy. Kabilang sa mga ito, ang mga gamot na siRNA, bilang isang hotspot sa pananaliksik at pag -unlad ng gamot na nucleic acid, ay malawakang ginagamit sa bagong pag -unlad ng gamot dahil sa kanilang mataas na kahusayan ng silencing ng gene, nakokontrol na mga epekto, at madaling synthesis. Inaasahan silang maging pinaka -promising na gamot para sa bagong pag -unlad ng gamot pagkatapos ng maliit na molekula at antibody na gamot.

1. 1. Mekanikal na pananaw sa pagkilos ng gamot ng siRNA

Ang maliit na nakakasagabal na RNA (siRNA), na tinutukoy din bilang pag -silencing ng RNA, maikling nakakasagabal na RNA, o non - coding RNA, ay binubuo ng maikling dobleng - stranded RNA molekula na karaniwang 21-25 na mga pares ng base sa haba. Sa synthesis, ang siRNA ay pumapasok sa cell sa pamamagitan ng endocytosis. Ang isang maliit na bahagi ng siRNA ay nakatakas sa lysosomal marawal na kalagayan at pumapasok sa cytoplasm, kung saan isinama ito sa RNA - sapilitan na silencing complex (RISC). Sa loob ng RISC, ang siRNA ay nagpapahinga sa dalawang solong strands: ang kahulugan ng strand at ang antisense strand. Ang kahulugan ng strand ay mabilis na pinapahiya sa cytoplasm, habang ang RISC, na nakasalalay sa antisense strand, ay isinaaktibo. Ang kumplikadong pagkatapos ay selektibong nagbubuklod sa target na mRNA, pinadali ang cleavage nito at kasunod na pagkasira. Bilang isang resulta ng pagkasira ng mRNA, ang antas ng expression ng target na gene ay makabuluhang nabawasan, na sa huli ay humahantong sa pag -silencing ng gene at ang pagsugpo sa pagsasalin ng protina.

1. 2. SiRNA Drug Metabolism Research Strategy

Sa vivo, ang mga gamot na siRNA ay pangunahing na -metabolize ng mga nucleases at exonucleases na naroroon sa plasma at mga tisyu, sa halip na sa pamamagitan ng phase I at II metabolic enzymes sa atay. Kasunod ng mga pagbabago sa istruktura, kasalukuyang ipinagbibili ang mga gamot na siRNA ay nagpapakita ng nabawasan na metabolismo sa agos ng dugo. Karaniwan, ang karamihan sa mga gamot na siRNA ay mabilis na kinuha ng atay, na may isang mas maliit na bahagi na ipinamamahagi sa iba pang mga tisyu, kung saan sila ay kasunod na sinukat ng mga nukleya sa atay o iba pang mga tisyu. Para sa mga pag -aaral ng metabolismo ng vivo ng mga gamot na siRNA, ang mga produktong metabolic ay karaniwang kinikilala at nasuri na dami sa plasma, ihi, feces, at mga target na tisyu (tulad ng atay o bato) mula sa mga modelo ng hayop.

Gayunpaman, sa mga unang yugto ng pag -unlad ng gamot, ang malaking bilang ng mga compound, pinalawak na mga eksperimentong mga takdang oras, at mataas na gastos na nauugnay sa mga pag -aaral ng vivo ay nagdudulot ng mga makabuluhang hamon para sa malaking - scale compound screening at pag -optimize ng istruktura. Bilang isang resulta, ang mga pag -aaral ng vitro metabolismo ay partikular na kahalagahan sa panahon ng maagang screening phase ng pag -unlad ng gamot ng siRNA. Ang mga pag -aaral na ito ay nag -aalok ng mga kilalang pakinabang, tulad ng mataas na throughput at mas maiikling eksperimentong mga siklo, na maaaring makabuluhang mapahusay ang kahusayan ng screening ng gamot ng siRNA.

Talahanayan 1: Sa mga sistema ng pananaliksik ng vitro metabolismo para sa mga gamot na siRNA

1. 3. Mga Kaugnay na Produkto ng iPhase