İlaç metabolizmasında karboksilesterazlar (CES): reaksiyon fenotipleme ve DDI

Anahtar Kelimeler: İlaç - İlaç Etkileşimi (DDI), Karboksilesteraz 1, karboksilesteraz 2, CES1, CES2, karaciğer karboksilesteraz, bağırsak karboksilesteraz, CES enzim inhibisyonu, ilaç metabolik stabilitesi, reaksiyon fenotipleme.

Iphase Ürünü

giriiş

Karboksilesterazlar (CES), çok çeşitli esterin metabolizmasında yer alan temel hidrolitik enzimlerdir - ve amid - ilaç içeren. Bunlar arasında,Karboksilesteraz 1 (CES1)VeKarboksilesteraz 2 (CES2)insanlarda en belirgin olanıdır. Farklı doku dağılımı ve substrat özgüllüğü, CES1 ve CES2'yi ilaç metabolizmanın anlaşılmasında merkezi hale getirir,İlaç metabolik stabilitesi, Veİlaç - İlaç EtkileşimleriFarmasötik bilimlerde.

CES1 ve CES2: Yapısal ve fonksiyonel ayrımlar

Karboksilesteraz 1 (CES1) karaciğerde yüksek oranda ifade edilir ve yaygın olarakKaraciğer karboksilesteraz. Bu enzim, geniş substrat özgüllüğü, oseltamivir, metilfenidat ve klopidogrel gibi ilaçları metabolize eder. Buna karşılık, karboksilesteraz 2 (CES2) bağırsakta en çok bulunur, bu nedenle genellikle onaBağırsak karboksilesteraz. CES2, irinotekan gibi antikanser ajanların ve kapesitabin gibi ön ilaçların metabolizmasında çok önemli bir rol oynar.

CES1 ve CES2'nin diferansiyel ekspresyonu, onları ADM (emilim, dağılım, metabolizma ve atılım) profillemesinde kritik hedefler haline getirir. Hem karaciğer karboksilesteraz (CES1) hem de bağırsak karboksilesteraz (CES2), ilaç gelişiminin ilk aşamalarında rutin olarak değerlendirilir.

İlaç metabolik stabilitesinde rol

İlaç metabolik stabilitesi farmakokinetiğin temel bir yönüdür. CES1 ve CES2, terapötik ajanları içeren ester - Karaciğer karboksilesteraz olan CES1, sistemik klerens ve plazma maruziyetini etkiler. CES2, bağırsak karboksilesteraz olarak, öncelikle oral olarak uygulanan bileşiklerin ilk - geçiş hidrolizini etkiler. Bu enzimlerin aday molekülleri nasıl metabolize ettiğini değerlendirmek, ilaç formülasyonunu ve iletimini optimize etmeye yardımcı olur.

CES enzimleri ile reaksiyon fenotipleme

Reaksiyon fenotiplemeilaç biyotransformasyonundan sorumlu kesin enzimleri belirlemek için gereklidir. Hem CES1 hem de CES2, spesifik katkılarını anlamak için bu çalışmalarda sıklıkla yer almaktadır. Doğru reaksiyon fenotiplemesi, CES1 veya CES2 tarafından aktivasyon için tasarlanmış ön ilaçların gelişimini bilgilendirerek, hedeflenen ilaç dağıtımını ve iyileştirilmiş biyoyararlanımı sağlayabilir.

Araştırmacılar, kapsamlı reaksiyon fenotiplemesi yapmak için rekombinant CES1 ve CES2 enzimleri, karaciğer mikrozomları (karaciğer karboksilesteraz aktivitesi için) ve bağırsak mikrozomlarını (bağırsak karboksilesteraz aktivitesi için) kullanırlar. Amaç, değişkenliği en aza indirmek ve metabolik yolların iyi olmasını sağlamaktır.

CES Enzim İnhibisyonu ve İlaç - İlaç Etkileşimleri

CES enzim inhibisyonuönemli ilaç etkileşimlerine neden olma potansiyeli nedeniyle artan bir endişe kaynağıdır. CES1'i inhibe etmek, substratlarının metabolizmasını bozarak ilaç seviyelerinin ve toksisitenin artmasına neden olabilir. Benzer şekilde, bağırsaktaki CES2 inhibisyonu, terapötik etkinliği azaltarak ön ilacı aktivasyonunu azaltabilir.

Birçok klinik öncesi ve klinik ilaç - ilaç etkileşimi çalışmaları artık CES enzim inhibisyonu taramasını içermektedir. Bu, yeni kimyasal varlıkların farmakokinetik davranışının tahmin edilmesine ve riski en aza indiren dozlama stratejilerinin tasarlanmasına yardımcı olur.

Örneğin, bir CES1 inhibitörünün metilfenidat ile uygulanması, aktif ilacın plazma konsantrasyonlarını arttırarak olumsuz etki riski oluşturabilir. Benzer şekilde, kombinasyon kemoterapisi sırasında CES2 inhibisyonu, irinotekanın aktivasyonuna müdahale edebilir ve antikanser aktivitesini azaltır.

Farmasötik Araştırmalarda Uygulama

Karboksilesteraz 1 (CES1) ve karboksilesteraz 2 (CES2), modern farmasötik araştırmalarda vazgeçilmez araçlar haline gelmiştir. Önemleri uzanır:

• İlaç metabolik stabilitesinin öngörülmesi.
• Doğru enzim haritalaması için reaksiyon fenotiplemesinin yapılması.
• İlaç - ilaç etkileşimlerini tahmin etmek için CES enzim inhibisyonunun değerlendirilmesi.
• CES Tasarlama - Geliştirilmiş teslimat için aktive edilmiş ön ilaçlar.

CES1'in birincil karaciğer karboksilesteraz olarak rolü ve ana bağırsak karboksilesteraz olarak CES2'nin rolü iyi - Bilim adamları, CES profilini ilaç geliştirme boru hatlarına entegre ederek daha güvenli ve daha etkili ilaçlar yaratabilirler.

Çözüm

Sonuç olarak, karboksilesteraz 1 ve karboksilesteraz 2 sadece metabolik enzimlerden daha fazlasıdır - ilaç etkisi ve güvenliğinin kritik etkileyicileridir. İlaç metabolik stabilitesi, reaksiyon fenotipleme, CES enzim inhibisyonu ve ilaç - ilaç etkileşimlerinde CES1 (karaciğer karboksilesteraz) ve CES2 (bağırsak karboksilesteraz) üzerine ikili odaklanma, ilaç adaylarının klinik çalışmalardan önce iyi karakterize edilmesini sağlar. CES fonksiyonunun derin bir şekilde anlaşılması sadece rasyonel ilaç tasarımını kolaylaştırmakla kalmaz, aynı zamanda pazara giren terapötik ajanların başarı oranını da artırır.