İn vitro metabolizma araştırması siRNA ilacı için Iphase Solutions

İn vitro metabolizma araştırması siRNA ilacı için Iphase Solutions

Nükleik asit ilaçları, benzersiz teknolojik özellikleri nedeniyle, son yıllarda yeni ilaç gelişiminin odak noktası haline gelmiştir. Nükleik asit ilaçları arasında küçük etkileşen RNA (siRNA), antisens oligonükleotitler (ASO), mikroRNA (miRNA), küçük aktive edici RNA (SARNA), haberci RNA (mRNA), aptamerler ve antikor - ilaç konjugatları (ADC), gen tedavisinin formlarıdır. Bunlar arasında, nükleik asit ilaç araştırma ve geliştirmesinde bir sıcak nokta olarak siRNA ilaçları, yüksek gen susturma verimliliği, kontrol edilebilir yan etkileri ve kolay sentezi nedeniyle yeni ilaç gelişiminde yaygın olarak kullanılmaktadır. Küçük molekül ve antikor ilaçlarından sonra yeni ilaç gelişimi için en umut verici ilaçlar olması bekleniyor.

1. 1. SiRNA ilaç eylemine ilişkin mekanik bilgiler

Susturma RNA, kısa müdahale eden RNA veya kodlama olmayan RNA olarak da adlandırılan küçük müdahale RNA (siRNA), kısa çift - telli RNA moleküllerinden oluşur. Sentez üzerine siRNA, hücreye endositoz yoluyla girer. SiRNA'nın bir kısmı lizozomal degradasyondan kaçar ve sitoplazmaya girer, burada RNA - indüklenen susturma kompleksine (RISC) dahil edilir. RISC içinde, siRNA iki tek ipliğe dönüşür: duyu ipi ve antisens ipliği. Sense ipliği sitoplazmada hızla bozulurken, antisens ipliğine bağlı RISC aktive edilir. Kompleks daha sonra seçici olarak hedef mRNA'ya bağlanır, bölünmesini ve müteakip degradasyonunu kolaylaştırır. MRNA bozulmasının bir sonucu olarak, hedef genin ekspresyon seviyesi önemli ölçüde azalır, sonuçta gen susturulmasına ve protein translasyonunun inhibisyonuna yol açar.

1. 2. SiRNA İlaç Metabolizması Araştırma Stratejisi

İn vivo olarak, siRNA ilaçları, karaciğerdeki faz I ve II metabolik enzimler yerine plazma ve dokularda bulunan nükleazlar ve eksonükleazlar ile metabolize edilir. Yapısal modifikasyonların ardından, şu anda pazarlanan siRNA ilaçları kan dolaşımında azaltılmış metabolizma sergilemektedir. Tipik olarak, siRNA ilaçlarının çoğu, karaciğer tarafından hızla alınır, daha küçük bir fraksiyon diğer dokulara dağıtılır, burada daha sonra karaciğer veya diğer dokulardaki nükleazlar tarafından metabolize edilir. SiRNA ilaçlarının in vivo metabolizması çalışmaları için, metabolik ürünler tipik olarak plazma, idrar, dışkı ve hayvan modellerinden hedef dokularda (karaciğer veya böbrekler gibi) kantitatif olarak analiz edilir.

Bununla birlikte, ilaç gelişiminin ilk aşamalarında, çok sayıda bileşik, genişletilmiş deneysel zaman çizelgeleri ve in vivo çalışmalarla ilişkili yüksek maliyetler büyük - ölçek bileşik taraması ve yapısal optimizasyon için önemli zorluklar oluşturmaktadır. Sonuç olarak, in vitro metabolizma çalışmaları, siRNA ilaç gelişiminin erken tarama aşamasında özellikle önemlidir. Bu çalışmalar, siRNA ilaç taramasının etkinliğini önemli ölçüde artırabilen yüksek verim ve daha kısa deneysel döngüler gibi önemli avantajlar sunmaktadır.

Tablo 1: SiRNA ilaçları için in vitro metabolizma araştırma sistemleri

1. 3. iPhase ile ilgili ürünler