Карбоксилестерази (CES) при метаболізмі препарату: фенотипування реакції та DDI

Ключові слова: препарат

Продукт IPHASE

Вступ

Карбоксилестерази (CES) - це ключові гідролітичні ферменти, що беруть участь у метаболізмі широкого спектру ефіру - і амід - містять наркотики. Серед них,Карбоксилестераза 1 (CES1)іКарбоксилестераза 2 (CES2)є найвизначнішими у людей. Їх чітка розподіл тканин та специфічність субстрату роблять CES1 та CES2 центральним для розуміння метаболізму наркотиків,Метаболічна стабільність препаратуіНаркотики - Взаємодія з наркотикамиу фармацевтичних науках.

CES1 та CES2: Структурні та функціональні відмінності

Карбоксилестераза 1 (CES1) сильно експресується в печінці і зазвичай називаєтьсяКарбоксилестераза печінки. Цей фермент відомий своєю широкою специфічністю субстрату, метаболізуючими препаратами, такими як осельтамівір, метилфенідат та клопідогрель. На відміну від цього, карбоксилестераза 2 (CES2) найпоширеніший у кишечнику, отже, її часто називаютьКишкова карбоксилестераза. CES2 відіграє ключову роль у метаболізмі протиракових засобів, таких як Іринотекан та проліки, такі як капецитабін.

Диференціальна експресія CES1 та CES2 робить їх критичними цілями в ADME (поглинання, розподіл, метаболізм та екскрецію) профілювання. Як карбоксилестериаза печінки (CES1), так і карбоксилестериаза кишечника (CES2) регулярно оцінюються на ранніх стадіях розвитку лікарських засобів.

Роль в метаболічній стабільності наркотиків

Метаболічна стабільність препарату є основним аспектом фармакокінетики. CES1 та CES2 значно впливають на стабільність і половину - Життя ефіру - містять терапевтичні засоби. CES1, будучи печінковою карбоксилестеразою, впливає на системний зазор та опромінення в плазмі. CES2, як карбоксилестераза кишечника, в першу чергу впливає на перший - пропуск гідролізу перорально введених сполук. Оцінка того, як ці ферменти метаболізують молекули кандидатів, допомагає оптимізувати формулювання та доставку наркотиків.

Реакційна фенотипування з ферментами CES

Реакція фенотипуванняє важливим для визначення точних ферментів, що відповідають за біотрансформацію лікарських засобів. І CES1, і CES2 часто беруть участь у цих дослідженнях, щоб зрозуміти їх конкретний внесок. Точна фенотипування реакцій може інформувати про розвиток проліків, розроблених для активації CES1 або CES2, що забезпечує цільову доставку лікарських засобів та покращення біодоступності.

Дослідники використовують рекомбінантні ферменти CES1 та CES2, мікросоми печінки (для активності карбоксилестерази печінки) та кишкові мікросоми (для активності карбоксилестерази кишечника) для виконання всебічного фенотипування реакцій. Мета полягає в мінімізації мінливості та забезпечення того, щоб метаболічні шляхи були добре - характеризуються.

Інгібування ферментів CES та препарат - Взаємодія з лікарськими препаратами

Інгібування ферментів CESЗростає занепокоєння через його потенціал, щоб викликати значні наркотики - Взаємодія з наркотиками. Інгібування CES1 може погіршити метаболізм його субстратів, що призводить до підвищення рівня наркотиків та токсичності. Аналогічно, гальмування CES2 в кишечнику може знизити активацію Procug, знижуючи терапевтичну ефективність.

Багато доклінічних та клінічних лікарських засобів - Дослідження взаємодії з препаратами тепер включають скринінг на інгібування ферментів CES. Це допомагає прогнозувати фармакокінетичну поведінку нових хімічних утворень та розробці стратегій дозування, що мінімізують ризик.

Наприклад, CO - Введення інгібітора CES1 з метилфенідідатом може підвищити концентрацію активного препарату в плазмі крові, створюючи ризик несприятливих наслідків. Аналогічно, інгібування CES2 під час комбінованої хіміотерапії може перешкоджати активації іринотекану, знижуючи його протиракову активність.

Застосування у фармацевтичних дослідженнях

Карбоксилестераза 1 (CES1) та карбоксилестераза 2 (CES2) стали незамінними інструментами в сучасних фармацевтичних дослідженнях. Їх важливість триває:

• Прогнозування метаболічної стабільності препарату.
• Проведення фенотипування реакції для точного картографування ферментів.
• Оцінка інгібування ферментів CES для прогнозування лікарських засобів - Взаємодія лікарських засобів.
• Проектування CES - Активовані проліки для поліпшення доставки.

Роль CES1 як первинної печінкової карбоксилестерази та CES2 як основної карбоксилестерази кишечника добре створена як в наукових, так і в промислових дослідженнях ADME. Інтегруючи профілювання CES в трубопроводи з розробки наркотиків, вчені можуть створювати безпечніші та ефективніші ліки.

Висновок

На закінчення, карбоксилестераза 1 та карбоксилестераза 2 - це більше, ніж просто метаболічні ферменти - вони є критичними впливовими людьми дії та безпекою наркотиків. Подвійний фокус на CES1 (печінкова карбоксилестераза) та CES2 (карбоксилестераза кишечника) при стабільності метаболічної метаболічної препарату, фенотипування реакцій, інгібування ферментів CES та лікарські засоби - Взаємодія лікарських засобів гарантує, що кандидати на лікарські засоби добре - охарактеризовані перед клінічними випробуваннями. Глибоке розуміння функціонування CES не тільки полегшує раціональну розробку наркотиків, але й підвищує рівень успішності терапевтичних агентів, що виходять на ринок.