Giyohvand moddalar metabolizmidagi karboksiantlar (CES): reaktsiya fenotiplari va DDI

Kalit so'zlar: preparat -, giyohvand moddalar bilan ishlash (DDI), CES1, CES2, Jigarli karboksilestaza, Ichak metabolik barqarorligi, reaktsiya phenotiplari.

Iphaza mahsuloti

Kirish

Karboblarliestatsiya (CES) - bu keng qamrovli metabolizmda ishtirok etadigan asosiy gidmolitik fermentlar va Amide - Giyohvand moddalar bo'lgan. Bular orasidaCarboxAlazase 1 (CES1)vaKarboxsilestrava 2 (CES2)insonlardagi eng taniqli. Ularning ajralmas to'qimalari taqsimlanishi va substratning o'ziga xos xususiyatlari giyohvand moddalar metabolizmini tushunish uchun Ces1 va CES2 markaziy moddalarini tashkil qiladi.Dori vosita metabolik barqarorligivaPreparat - dori ta'sirifarmatsevtika fanlarida.

CES1 va CES2: tarkibiy va funktsional farqlar

Karboxsilestrata 1 (CES1) Jigarda juda yuqori ifodalanadi va odatdamasi deb ataladiJigar karboksiestravasi. Ushbu ferment o'zining keng substrat xususiyatlari, oseltamivir, mezyfenidaat va Clopidlattel kabi metabolizatsiya vositalari bilan mashhur. Bundan farqli o'laroq, karboksiestrava 2 (CES2) ichakda eng ko'p, shuning uchun u ko'pincha deyiladiIchak komboxsilestrasasi. Ces2 "Kapititabin kabi" Irinotecan kabi "irinotecan singari" antiklantiruvchi vositalarining metabolizmida muhim rol o'ynaydi.

CES1 va CES2-ning differentsial ifodasi ularni admir (tortishish, tarqatish, metabolizm va chiqarilish) qiladi. Jigar ikkalasi ham giyohvand moddalar tarqalishining dastlabki bosqichlarida muntazam ravishda jigar karboksartnestazasi (CES2) muntazam ravishda baholanadi.

Preparat metabolik barqarorligidagi rol

Preparat metabolik barqarorligi farmakokinetikasi asosiy yo'nalishi. CES1 va CES2 barqarorlik va yarmiga katta ta'sir ko'rsatadi Ces1, jigar avtomoxalizatasi bo'lgan holda, tizimli rasmiylashtirish va plazma ta'siriga ta'sir qiladi. Ces2, ichak karboksiestizasi sifatida birinchi navbatda, birinchi navbatda, bir og'iz orqali yuboriladigan birikmalarning gidrolizini yuborish. Ushbu fermentlar qanday qilib vujudga kelgan fermerlik molekulalarini qanday metodiklashtirish giyohvand moddalarni shakllantirish va etkazib berishni optimallashtirishga yordam beradi.

CES fermentlari bilan reaktsiya fenotiplari

Reaktsiya fenotiplaribiotransformatsiya uchun javobgar bo'lgan aniq fermentlarni aniqlash uchun zarurdir. Ikkala CES1 va CES2, ularning o'ziga xos badallarini tushunish uchun ushbu tadqiqotlarda tez-tez qatnashadilar. To'g'ri reaktsiya fenotiplari CES1 yoki CES2 tomonidan aktivlashtirish uchun mo'ljallangan produktorlarning rivojlanishini xabardor qilishi mumkin, preparatni maqsadli giyohvand moddalarni etkazib berish va sifatli yaxshilanadi.

Tadqiqotchilar rekombinant Ces1 va CES2 fermentlari, jigar mikrosomalari (jigar mikrosferalari uchun) va ichak mikrosferalari uchun, ichak mikrosomalari (ichak karushtirozlari uchun). Maqsad o'zgaruvchanlikni minimallashtirish va metabolik yo'llar yaxshi ekanligiga ishonch hosil qiling -

CES enzime inhibe va giyohvandlik - dori ta'siri

CES enzime inhibeJamoa giyohvand moddalarini keltirib chiqarishi sababli o'sib borayotgan tashvishlar - dori ta'siri. CES1 inhibece, uning substratlari metabolizmini buzishi mumkin, giyohvand moddalar darajasi va toksiklikni oshirishga olib keladi. Shunga o'xshab, Ichakda CES2 inhibe prodstragni faollashtirish, terapevtik samaradorlikni pasaytirishni kamaytirishi mumkin.

Ko'pincha aniq va klinik preparat - Giyohvand moddalar bilan o'zaro bog'liqlik bo'yicha tadqiqotlar KES fermentining inhishi uchun skriningini o'z ichiga oladi. Bu yangi kimyoviy xo'jaliklarning farmakokiketik xatti-harakatlarini va xavfni minimallashtiradigan dozalash strategiyasini ishlab chiqishda yordam beradi.

Masalan, KES1 inhibitori Metilpenidat bilan kasallanishni boshqarish Faol dori kontsentratsiyasini faol preparatning plazma konsentratsiyasini ko'tarib, noqulay ta'sir ko'rsatish xavfini tug'dirishi mumkin. Shunga o'xshab, CES2 inhibeiBenarinatsiya paytida kimyoterapiyaning "Kimyoviy terapiya" ning antiklantiruvchi faoliyatini qisqartirishga xalaqit berishi mumkin.

Farmatsevtika tadqiqotlarida qo'llanma

CarboxLesterase 1 (CES1) va CES2) zamonaviy farmatsevtika tadqiqotlarida ajralmas vositalarga aylandi. Ularning ahamiyati:

• Dori metabolik barqarorligini bashorat qilish.
• Tekshiruv fenotiplarini aniq ferment xaritalash uchun o'tkazish.
• Protein preparatiga inhirecientsiyani baholash - dori ta'siri.
• CESni loyihalash - Etkazib berish yaxshilandi.

Asosiy ichakning asosiy karboksiestasi kabi asosiy jigarning asosiy karboksiestaji va CES2 ning asosiy roli yaxshi. CESni giyohvandliklarni rivojlantirish quvurlariga kiritish orqali olimlar xavfsizroq va yanada samarali dori-darmonlarni yaratishi mumkin.

Xulosa

Xulosa qilib aytganda, Comboxhnalestrata 1 va karboksiestrava 2 ta metabolik fermentlardan ko'proq - ular giyohvand moddalar bilan ta'sir qilish va xavfsizlikning tanqidiy ta'siri hisoblanadi. Diyohvand moddalar metabolik barqarorligida CES1 (jigar avtomoxalzozi) va CES2 (Ichakli karboksilestaza) derazalari uchun duradik fokus, giyohvand moddalar bilan o'zaro ta'siri yaxshilanganligini ta'minlaydi - CES funktsiyasini chuqur anglash nafaqat giyohvand moddalar dizayni, balki bozorga chiqadigan terapevtik agentlarning muvaffaqiyat darajasi ham rivojlanib bormoqda.