Xoch turlari meybospinal suyuqlik tahlili (CSF tahlillari) va sun'iy matritsani rivojlantirish: CNS dori vositalarida asosiy texnik quyruqlarni biokikrorizatsiya qilish

1 Iphaza mahsulotlari

Miya suyuqlikning 2 fiziologik funktsiyasi: miya dorilarining biokliziyasi

Miya to'rt qismga bo'lingan, shu jumladan telenstalon, diensefalon, serebellum va miya tizimiga bo'lingan. Miyaning turli qismlarida bo'shliqlar ventaligi deb ataladiMiya miya suyuqligi (CSF). Miya miya suyuqligi asosan miya va markaziy asab tizimida (CNS) giyohvand moddalarning taqsimlash va metabolizmiga jalb qilingan.

Farmakodinamikasi giyohvand moddalar kontsentratsiyasini aks ettiruvchi miqdoriy tahlil orqali giyohvand moddalarni singdirish, taqsimlash, metabolizm va chiqarilishini bir diniy tahlil orqali o'rganadi. Qon - Miya to'sig'i (BBB) ​​- bu miyadagi zararli moddalar va giyohvand moddalarni tarqatish dinamik birja interfeysi, shuningdek, miya parenximaga kirishni cheklaydi. BBB dorilarning o'tkazuvchanligini o'zgartirganda, qon giyohvand moddalar kontsentratsiyasini aniqlash miyada giyohvand moddalarning konsentratsiyasini aniq aks ettirmasligi mumkin. Markaziy asab tizimida giyohvand moddalar kontsentratsiyasi uchun qon zarbasi sifatida qonning kontsentratsiyasi dozal bo'lmagan holda dozalashning etishmasligiga olib kelishi mumkin va miya to'qimalari tomonidan ishlab chiqarilgan dorilar tomonidan qo'zg'atilgan nayrangni buzish xavfi mavjud. Shuning uchun, makro darajadagi miya to'qimalari yoki miya suyuqligi ajratish usullari asosan farmakokinetik tadqiqotlar uchun ishlatiladi.

3 Giyohvand moddalarni rivojlantirishda miya oqimining miya suyuqligini tahlil qilishning ahamiyati

CSFning oqsil miqdori juda past va uning giyohvand moddalar kontsentratsiyasi ko'pincha CNSning bepul dorilar uchun zaxira ko'rsatkich sifatida ishlatiladi. Biroq, CSF tirajining ishlashi qon aylanishidan ancha sekinroq, natijada hayvonlarning CSF tarkibini aralashtirib bo'lmaydi. SSFda giyohvand moddalar kontsentratsiyasi tanlab olish joyiga qarab, CSFda giyohvand moddalar kontsentratsiyasi juda farq qilishi mumkin.Sun'iy miya suyuqligi (Sun'iy CSF, ACSF) bu tabiiy miya suyuqligining tarkibi va funktsiyasini taqlid qiladigan va in vitro tajribalarida CNS Farmakokinetik ma'lumotlarni aniqlab beradigan echimdir. Bundan tashqari, sun'iy miya miya suyuqligi, shuningdek, miya shishlari va aniq oqsillarga ta'sirini baholash uchun ham ishlatilishi mumkin.

4 Maykotin suyuqlik tahlili va sun'iy bo'sh matritsa zarurati

4.1 Tabiiy miya suyuqligi suyuqligini olish uchun axloqiy / klinik cheklovlar

Tabiiy miya oqimining tabiiy suyuqligi hali ham axloqiy inshootlarga duch keladi. Sog'lom shaxslar lampospinal suyuqlikni lomboq teshilishi yoki qorincha protsessrati orqali olishlari kerak, bu invaziv protseduralar xavfini keltirib chiqaradi va sog'lom ko'ngillilarni jalb qilishni qiyinlashtiradi. Sun'iy miya suyuqligidan foydalanish /simulyatsiya qilingan miya suyuqligi(Sun'iy CSF /simulyatsiya qilingan CSF)Tabiiy namunalarning o'rniga usullarni optimallashtirish uchun tabiiy namunalarning o'rniga, axloqiy masalalardan qochish, axloqiy masalalardan qochish, mingta moddalarni (past protein past oqsil va elektrolit tarkibi) saqlab qolishini ta'minlash.

4.2.

Nazorat kontentidagi turlar / individual farqlar (15 - 100 mg / dl), fosfolipidlar va endogen moddalar LC - MS / MSni tahlil qilish, ayniqsa kam konstruktsiya dorilarining miqdoriy aniqligiga ta'sir qilishi mumkin. Sabbiyal miya suyuqligi / simulyatsiya qilingan miya suyuqligi va turli xil turdagi oqsil / lipid darajasini sozlash orqali, oddiy egri chizig'ini belgilash va "Inter" ning asosiy farqlarini kamaytirish uchun ishlatiladi. Mobil fazani (Hilik xromatografiya kabi) sozlash yoki ushlab turish vaqtini matritsalararo tarkibiy qismlardan ajratish uchun ushlab turish vaqti.

4.3 Kasallik sharoitida tabiiy matritsadagi o'zgarishlarning ta'siri

Kasallikning miyalari g'ayritabiiy oqsillar bo'lishi mumkin (masalan, qo'shni sado), qon to'siladigan mahsulotlar (masalan, gemoglobin) yoki LC / MS ionizatsiya samaradorligi yoki xromatografik xatti-harakatlariga xalaqit beradi.

5 xoch turlari milali turdagi suyuqlik

5.1 Odamlar miya suyuqligi(Inson CSF)

Inson miya miya suyuqligiMiya suyuqlikdagi suyuqlikning oltin standartlari matritsasi, ammo axloqiy cheklovlar tabiiy namunalarning tanqisligiga olib keladi; Yuqori darajadagi oqsilning pastligi (15 - 45 mg), yuqori darajadagi kamera miqdori - MS / MS nidaro markerlarini aniqlash (masalan, a-teua).

5.2 Synomolga Monkey miya suyuqligi (Monkey CSF / NHP CSF)

Cynomolk maymun miya suyuqligiKichik individual farqlarga ega bo'lgan odamlarga eng yaqin bo'lmagan insoniyat IRIAL modeli, PK / PD va xavfsizlikni baholash uchun mos keladiAn'anaviy CNS dorilariva eng katta CNS dorilarini aniq standartlashtirishning afzallik darajasi.

5.3 REHUS Maykey miya suyuqligi (maymun CSF / NHP CSF)

Rheus Monkey miya suyuqligiSynomolga maymun bilan taqqoslaganda, u neyroimmüyatsiyaning ta'sir ko'rsatadigan xususiyatlariga ega va neyinflammülmülmüşariya kasalliklari yoki immunitet dorilariga ko'proq mos keladi.

5.4 Beagle Dog caybospinal suyuqlik (Beagle Dog CSF)

Beagle Meebospin suyuqligiqonni baholash uchun mos keladigan yuqori oqsil balans modeli - miy bartaraf etilishi va makromolekulyar dori metabolizmini o'rganish.

5.5 SD kalamush milagichli suyuqlik (Kalamush CSF)

SD kavshli miya suyuqligiKichik jildli miya oqimiga ega, moslashuvchan balandligi bilan - Nevrodegenzali kasalliklar mexanizmlarini o'rganishda keng qo'llaniladigan past narx va oson gen o'zgarishi.

5.6 Sichqoncha miya miya suyuqligi (Sichqoncha CSF)

Sichqonchaning milali miya suyuqligiNevrologiya tadqiqotlarida muhim tajriba modeli, ayniqsa, Jinni o'zgartirilgan kasallik modellarida (masalan, Altsgeimer kasalligi, Parkins kasalligi) va Markaziy Asab tizimi (CNS) giyohvand moddalar ekranida keng qo'llaniladi.

5.7 Minipig mikripgosidagi suyuqlik (MiniPIG CSF)

Minipgg 'mikroS anativik tuzilmasi takroriy tanlab olishni amalga oshirishga imkon beradi, uni uzoq muddatga oshiring. Farmakologik tadqiqotlar. Biroq, fosfolipidlarning tarkibi insonlarning tanqisligi sezilarli darajada farq qiladi va usulning tanlanishi kerak.

5.8 quyon miya miya suyuqligi (Quyon CSF)

Quyon CSF Neyrosizatsiya ilmiy-tadqiqot va giyohvand moddalarni rivojlantirishda, ayniqsa oftalxologiyalar va giyohvand moddalarni rivojlantirish bo'yicha eksperimental modellardan biri, bu noyob afzalliklarga ega.

Xulosa

Miya suyuqlik suyuqligini tahlil qilish markaziy asab tizimida (CSF) xalqaro miqyosda, giyohvand moddalar bilan kirishni tanqid qiluvchi tushunchalarni, markaziy asab tizimidagi farmakokinetik xatti-harakatlar bilan ta'minlaydi. Biroq, tabiiy CSFdan foydalanish juda katta muammolarga duch kelmoqda, shu jumladan, namunaviy to'plamdagi axloqiy cheklovlar, masalan, matritsaning tarkibidagi individual o'zgaruvchanlik va kasallik holatlarida biokimyoviy profillar va biokimyoviy profillar va kasallik holatlarida biokimyoviy profillar. Ushbu cheklovlar ACSF matrisining zarurligini ta'kidlaydi, bu axloqiy va texnik to'siqlarni yumshatish paytida standartlashtirilgan va takrorlanadigan bioanalitik izlanishlarni tezlashtiradi.

LC - MS / MS CSF tadqiqotlari uchun asosiy tahlil vositasi bo'lib, giyohvand moddalar va biomarkazlarni past konsentratsiyalarda baholash uchun yuqori sezuvchanlik va o'ziga xoslikni taklif qildi. Shunga qaramay, turdagi oqsil, lipid va elektrolit tarkibidagi farqlar, namuna tayyorlash va xromatografik sharoitlarni sinchkovlik bilan optimallashtirishni talab qiladi. Sog'lom CSF-ning Sog'lom va patologik sharoitlarni taqlid qilish uchun moslashtirilgan (masalan, A.G., Tau yoki A -G., yuqori darajadagi Tau yoki ABE42), usul ishonchliligini kuchaytiradi va xochni taqqoslash.

Hayvonlar modellari orasida Cymomolga Monkey CSF insonlar CSFga o'xshaydi va general PK / PD tadqiqotlari uchun afzal ko'radi, holbuki, immunitetga javob berish profilining kuchayishi tufayli yaxshiroq. Cherent modellari (masalan, SD kdallari) taklif - Samarali, yuqori - MiniPig CSF-ni uzoq muddatli tadqiqotlar olib borish imkonini beradi.

Xulosa qilib, turlarning yaxlitligi - Massial CSF matratsioni, CNS giyohvand moddalar bilan shug'ullanadigan muhim CSF MSF metodlari, giyohvand moddalar bilan kasallanishni qo'llab-quvvatlaydi, axloqiy va boshqa tarjima qilinadi. Kelgusidagi yutuqlar Patologik CSF modellarini qayta ishlash va klinik natijalardan yaxshiroq bashorat qilish uchun bioanalitik ish oqimlarini optimallashtirish kerak.

Kalit so'zlar: Miya miya suyuqligi, sun'iy miya suyuqligi, sun'iy insulli Centsf, CSF namunalari, CSF namunalari, Cinomolk mesli suyuqlik (CSF), maymun miya miya suyuqligi, NHP CSF, maymun dog 'miya miya vereboslari, Beagchilik Date, kalamush CSF, MiniPIG CSF, CARITIG CSF, CSF namunalari, mikropa namunasi

Cite: Ban Wey - Kang, Yang Ji - Hong. Tadqiqot strategiyalari va chegara texnologiyalari intracerebral farmakokinetikasida. Xitoyning farmakologik byulleteni, 2023, 39 (9): 1607 - 1612.