حلول iphase لعقار سيرنا في أبحاث التمثيل الغذائي في المختبر

حلول iphase لعقار سيرنا في أبحاث التمثيل الغذائي في المختبر

أصبحت أدوية الحمض النووي ، بسبب خصائصها التكنولوجية الفريدة ، محور تطور الأدوية الجديد في السنوات الأخيرة. تشمل أدوية الحمض النووي الحمض النووي الريبي المتداخل (سيرنا) ، أوليغنوكليوتيدات مضادة للانتشار (ASO) ، والسيكرنا (miRNA) ، و RNA النشط الصغيرة (SARNA) ، والحمض النووي الريبي (mRNA) ، والأبتامرات ، والأجسام المضادة - مقارنات الدواء (ADC) ، هي أشكال من العلاج الجيني. من بين هؤلاء ، تم استخدام أدوية سيرنا ، كنقطة ساخنة في أبحاث وتنمية أدوية الحمض النووي ، على نطاق واسع في تطور عقاقير جديد بسبب كفاءة إسكات الجينات العالية ، والآثار الجانبية التي يمكن التحكم فيها ، وتوليف سهل. من المتوقع أن تكون الأدوية الواعدة لتطوير الأدوية الجديدة بعد جزيء صغير وأدوية الأجسام المضادة.

1. 1. الرؤى الميكانيكية في عمل المخدرات سيرنا

يتكون الحمض النووي الريبي الصغير المتداخل (siRNA) ، ويشار إليه أيضًا باسم RNA إسكات ، أو الحمض النووي الريبي القصيرة المتداخلة ، أو الحمض النووي الريبي غير المترميز ، من جزيئات RNA قصيرة المقدمة عادةً في الطول 21-25. عند التوليف ، يدخل سيرنا الخلية عن طريق التهاب الكلية. جزء من سيرنا يهرب من تدهور الليزوزوم ويدخل السيتوبلازم ، حيث يتم دمجه في مجمع إسكات RNA - الناجم عن (RISC). داخل RISC ، يرتاح سيرنا في خيوطين واحدة: حبلا المعنى والحبال المضادة للضادة. يتم تدهور حبلا المعنى بسرعة في السيتوبلازم ، في حين يتم تنشيط RISC ، المرتبط بالحبال المضادة للضغط. ثم يرتبط المجمع بشكل انتقائي بـ mRNA الهدف ، مما يسهل انشقاقه وتدهوره اللاحق. نتيجة لتدهور مرنا ، يتم تقليل مستوى التعبير للجين المستهدف بشكل كبير ، مما يؤدي في النهاية إلى إسكات الجينات وتثبيط ترجمة البروتين.

1. 2. استراتيجية أبحاث التمثيل الغذائي لسيرنا المخدرات

في الجسم الحي ، يتم استقلاب أدوية سيرنا في المقام الأول عن طريق النيوكليز والنوكليز الموجود في البلازما والأنسجة ، وليس عن طريق الإنزيمات الأيضية من المرحلة الأولى والثانية في الكبد. بعد التعديلات الهيكلية ، تظهر أدوية سيرنا التي يتم تسويقها حاليًا انخفاضًا في عملية التمثيل الغذائي في مجرى الدم. عادةً ما يتم تناول غالبية أدوية سيرنا بسرعة بواسطة الكبد ، مع توزيع جزء أصغر على الأنسجة الأخرى ، حيث يتم استقلابها لاحقًا بواسطة النيوكليز في الكبد أو الأنسجة الأخرى. لدراسات التمثيل الغذائي في الجسم الحي لأدوية سيرنا ، يتم تحديد المنتجات الأيضية عادة وتحليلها كمياً في البلازما والبول والبراز والأنسجة المستهدفة (مثل الكبد أو الكلى) من النماذج الحيوانية.

ومع ذلك ، خلال المراحل المبكرة من تطوير الدواء ، تشكل العدد الكبير من المركبات ، والجداول الزمنية التجريبية الممتدة ، والتكاليف المرتفعة المرتبطة في الدراسات الحيوية تحديات كبيرة لفحص مركب كبير - نتيجة لذلك ، في دراسات التمثيل الغذائي في المختبر لها أهمية خاصة خلال مرحلة الفحص المبكرة لتطوير المخدرات سيرنا. توفر هذه الدراسات مزايا ملحوظة ، مثل الإنتاجية العالية والدورات التجريبية الأقصر ، والتي يمكن أن تعزز بشكل كبير من كفاءة فحص المخدرات سيرنا.

الجدول 1: في أنظمة أبحاث التمثيل الغذائي في المختبر لعقاقير سيرنا

1. 3. المنتجات ذات الصلة iphase