Cross Species Cerebrospinal Flavor Analyse (CSF analyse) en keunstmjittige Matrix Untwikkeling fan Matrix: Solving fan 'e beurs technyske knalmen yn CNS-drug bioanalys

1 iPhase-produkten

2 fysiologyske funksjes fan serebrospinale floeistof: biooanalyse fan harsen drugs

It brein is ferdield yn fjouwer dielen, ynklusyf de Talencephalon, Dienskipper, Cerebellum, en harsensstem. De holten yn ferskate dielen fan 'e harsens wurde fentrikels neamd, dy't fol binne meicerebropinal floeistof (CSF). CerebroPinal floeistof is foaral belutsen by de ferdieling en metabolisme fan drugs yn 'e harsens en sintraal senuweftich systeem (CNS).

Pharmacodynamics stúdzje de dynamyske feroarings fan drugsborrichheid, ferdieling, metabolisme, en útskaat yn 't lichem troch kwantitative proses fan it lichem fan it lichem reflektearje, mei in fokus op tafersjoch op tafersjoch op tafersjochkrûd. It bloed - Brain Barrier (BBB) ​​is in dynamyske útwikselingsynterface mei selektyf permeabiliteit fan skealike stoffen en drugs yn 't harsens yn' t har yngong fan 'e bloedstream yn it brein Parenchyma. Doe't BBB-permeabiliteit fan drugsfermogen feroaret, reflektearje de konsintraasje fan bloed drugs net de drugskonsintraasje yn 't harsens. Simpelwei brûkte konsintraasje fan bloed drugs as substitútjoneel foar drugsynsintraasje yn it sintrale senuwstelsel, en d'r is in risiko om avaviseare neutyske side-effekten feroarsake troch non - cns-drugs dy't yn 'e Therapeutyske side-effekten hawwe. Dêrom, op it makro-nivo, binne harsweefsel homogenisaasje as cerebrospaty-ekstraksje-metoaden foaral brûkt foar farmakokinetyske stúdzjes yn 't harsens.

3 De betsjutting fan serebrosplale floeistofanalyse yn drugsûntwikkeling

De proteïngehalte fan CSF is ekstreem leech, en de drugskonsintraasje wurdt faak brûkt as ferfangende yndikator foar CNS fergese drugs. De operaasje fan CSF-sirkulaasje is lykwols in soad stadiger dan dy fan bloedsirkulaasje, wat resulteart yn net genôch mingjen fan dieren CSF-ynhâld. Ofhinklik fan 'e sampling lokaasje / tiid en administraasjerûte, de drugskonsintraasje yn CSF kin sterk ferskille.Keunstmjittige serebrospinale floeistof (Keunstmjittige CSF, ACSF) is in oplossing dy't de komposysje en funksje fan natuerlike cerebrospinale floeistof simuleart, en kin CNS-farmacokinetyske gegevens yn 'e Vitro-antwurden akkuraat evaluearje. Derneist kin keunstmjittige cerebropale floeistof ek brûkt wurde om har effekten te evaluearjen op harsens-oedeem en spesifike proteïnen.

4 de útdagings fan serebrospinale floeistofanalyse en de needsaak fan keunstmjittige blankmatrix

4.1 etyske / klinyske beheinings foar it krijen fan natuerlike cerebrospinale floeistof

It krijen fan natuerlike cerebrospinale floeistof sjocht noch yn etyske kneltsjes. Healige partikulieren moatte serebrospinale floeistof krije fia lumbale puncture as fentrikulêre ôfwettering, dy't risiko's poseart fan invasive prosedueres en makket it lestich om sûne frijwilligers te rekuearjen. Mei help fan keunstmjittige serebrospinale floeistof /simuleare cerebrospinale floeistof(keunstmjittige CSF /simulearre csf)) Matrix ynstee fan natuerlike samples foar metoade-optimalisaasje, foarkommen fan etyske problemen, enarearje jo standert fan Matrix-skaaimerken hanthavenje (lykas lege proteïne en elektrolytyk).

4.2 Matrix-effekten feroarsake troch wichtige yndividuele ferskillen

De soarten / yndividuele ferskillen yn proteïne-ynhâld (15 - 100 Mg / DL), fosforous stoffen yn natuerlike cherpression / ferbettere-analyse, ynfolje de kwantitative krektens fan lege konsintraasje drugs. Troch keunstmjittige cerebrospinale floeistof / simulearre cerebrospinale floeistof te passen en te simulearjen fan ferskate soarten fan ferskate soarten, lc - MS / MS-technology wurdt brûkt om standert Kurepalibraasje te fêstigjen en te ferminderjen. It is ek mooglik de mobile faze (lykas Hilic Chromatografy) oan te passen of út te wreidzjen om te ferjitten om doelstribingen te skieden fan ôfrin fan Matrix-ynterferearjend komponinten.

4.3 De ynfloed fan feroaringen yn natuerlike matrix-komponinten oer analyse ûnder sykte omstannichheden

Sykte cerebropale floeistof kin befetsje abnormale proteïne (lykas fermindere ton), bloed - Bloechkaart), as inflablobe-faktoaren, dy't direkt ynteressearje mei it ionisaasje-effisjinsje of chromatografysk gedrach fan LC - MS / MS.

5 Cross Species cerebrospinal floeistof

5.1 Human Cerebrospinal Fluid(Minskesk)

Minsklike serebrospinale floeistofis cerebrospinal floeistof's gouden standert matrix, mar etyske beheiningen liede ta skaarheid fan natuerlike samples; LOW PROTEIN (15 - 45 MG / DL), lege selynhâld, fereaskje heech - gefoelichheid LC - MS / MS-deteksje fan Neuraal markers (lykas Aβ, Tau).

5.2 Cynomolgus Monkey cerebrospinal floeistof (Monkey CSF / NHP CSF)

Cynomolgus monkey cerebrospinal floeistofis de net-prima-model tichtst by minsken, mei lytse yndividuele ferskillen, is geskikt foar pd- en feiligensvaluaasje fanKonvinsjonele CNS-drugs, en is it foarkar standerdisearre model foar preclinyske stúdzjes fan it measte CNS-drugs.

5.3 Rhesus Monkey cerebropinale floeistof (MONKY CSF / NHP CSF)

Rhesus Monkey cerebrospinal floeistofwurdt fergelike mei Cynomolgus-aap, hat it sterker neuroimmune-antwurd-skaaimerken en is gaadliker foar neuroïneflammatory-relateare sykten as ymmuele regeljouwing.

5,4 Beagle Dog Cerebrospinale floeistof (Beagle Dog CSF)

Beagle cerebrospinal floeistofis in hege proteïne tolerânsjemodel, dat geskikt is foar it evaluearjen fan bloed - Brain Barriêre permeabiliteit en studearjen fan makromolekulêr drugsmetabolisme.

5.5 SD Rat Cerebrospinale floeistof (Rat csf)

SD Rat cerebropinale floeistofheart ta lytse folume cerebrospinale floeistof, mei adaptive hege - trochput-screening, lege kosten en modifikaasje wiidweidich, dat wurdt breed brûkt yn 'e stúdzje fan neurodegenerative sykmasjines.

5.6 mûs merekrospinale floeistof (Mûs CSF)

Mûs cerebrospinale floeistofis in wichtich eksperimintele model yn neuroscience-ûndersyk, foaral breed brûkt yn Gene wizige sykte (lykas sykte fan Parkinson) en sintraal senuwstelsnivo (CNS) drugscreening.

5,7 minipig cerebrospinale floeistof (Minipig csf)

Minipig cerebropinale floeistof 'S anatomyske struktuer makket it tastien foar werhelle sampling, wêrtroch it geskikt is foar lange farmakologyske stúdzjes. De gearstalling fan fospolipiden ferskilt lykwols signifikant fan minsken, en de selektiviteit fan 'e metoade moat ferifieare wurde.

5,8 Rabbit Cerebrospinal Fluid (Rabbit csf)

Rabbit csf Is ien fan 'e gewoane eksperimintele modellen yn neuroscience-ûndersyks- en drugsûntwikkeling, foaral yn ophtalmyske medisinen (CNS) sykten, en bloed - Broensfergoedingstúdzjes, wêr't it unike foardielen hat.

Konklúzje

De analyse fan serebrofinale floeistof spilet in pivotale rol yn sintraal senuwstelsel (CNS) drugsûntwikkeling yn drugs-ynsjoch oer it bloed - Brain Barriêre (BBB) ​​en farmakokinetyske gedrach yn it sintrale senuwestelsel. It brûken fan natuerlike CSF-gesichten wichtige útdagings, ynklusyf etyske beheiningen yn foarbyldkoltsearring, ynter (soarte en ynterkommiddels yn Matrix-komposysje, en feroare biochemyske profilen yn matrix-kompily. Dizze beheiningen ûnderstreke de needsaak foar ACSS-matriks, dy't standerdisearre standert en reprodusearbere biooanberytyske assays ynskeakelje as etyske en technyske hindernissen.

LC - MS / MS is opkommen as in kaai analytysk ark foar CSF-stúdzjes, mei hege gefoelichheid en spesifisiteit oanbiedt foar kwantifisearjende drugs en biomarders by lege konsintraasjes. Dochs is Matrix-effekten troch ferskillen yn proteïne, lipide, en elektrolytynhâld oer soarten oer soarten - fereaskje foarsichtich optimalisaasje fan sample tarieding en chromatografyske omstannichheden. Keunstfalske CSF-matriks, ôfstimd om sawol sûne en patologyske omstannichheden te mimearjen (bgl. Ferheegje tau of AZheimer's sykte), ferbetterje metoade betrouberens en fasilitearje krús - Soart fergeliking.

Under dierlike modellen liket Cynomolgus aap nau gearkomt en de foarkar hat foar algemiene pk / PD-stúdzjes, wylst Rhesus-aap net geskikt is foar neuroinflammatoird foar it ferheegde essensjeprofyl. Rodende modellen (bgl. SD-ratten) oanbod - Effektyf, hege - Googeprecing-screeningopsjes, wylst Minipig CSF tastiet foar werhelle sampling yn lange - Term-stúdzjes.

Ta beslút, de yntegraasje fan soarten - Spesifike keunstmjittige CSF-matrices mei avansearre LC - MS / MS-metodels adressen yn CNS-drugsûntwikkeling, ynskeakelje, etysk, en oer it mingsel foarearsk. Takomstige Avanseminten moatte konsintrearje op ferfining fan Pathologyske CSF-modellen en optimalisearje biooanalytyske wurkstreamen om klinyske útkomsten better te foarsizzen.

Key-wurden: Cerebropinale floeistof, keunstmjittige cherebrospinale floeistof, simulearre cerebrospinale aap, minsklik cerebrospinale floeistof, NHP csf, aap, aap CerebroPinale floeistof, beaglehûn CSF, sd reter cerebropinale floeistof, mimipig cerf, konijn cerebrospinale floeistof, csf sample, cerebrospinal-analyse

Sitearje: Ban Wei - Kang, Yang Zhi - Hong. Undersyksstrategieën en foarút technology-foarútgong yn intracerebrale Pharmacokinetika. Sineeske farmakologysk Bulletin, 2023, 39 (9): 1607 - 1612.