ડ્રગ મેટાબોલિઝમમાં કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેસિસ (સીઈએસ): રિએક્શન ફેનોટાઇપિંગ અને ડીડીઆઈ

કીવર્ડ્સ: ડ્રગ - ડ્રગ ઇન્ટરેક્શન (ડીડીઆઈ), કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ 1, કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ 2, સીઇએસ 1, સીઇએસ 2, યકૃત કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ, આંતરડાની કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ, સીઈએસ એન્ઝાઇમ અવરોધ, ડ્રગ મેટાબોલિક સ્થિરતા, પ્રતિક્રિયા ફેનોટાઇપિંગ.

Ifase ઉત્પાદન

રજૂઆત

કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેસિસ (સીઈએસ) એ એસ્ટરની વિશાળ શ્રેણીના ચયાપચયમાં સામેલ કી હાઇડ્રોલાઇટિક ઉત્સેચકો છે - અને એમાઇડ - દવાઓ ધરાવતા. આમાં,કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ 1 (સીઇએસ 1)અનેકાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ 2 (સીઇએસ 2)મનુષ્યમાં સૌથી વધુ અગ્રણી છે. તેમની વિશિષ્ટ પેશી વિતરણ અને સબસ્ટ્રેટની વિશિષ્ટતા સીઇએસ 1 અને સીઇએસ 2 ને ડ્રગ મેટાબોલિઝમની સમજ માટે કેન્દ્રિય બનાવે છે,Drugષધ ચિત્તાકર્ષક સ્થિરતાઅનેડ્રગ - ડ્રગ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાફાર્માસ્યુટિકલ સાયન્સમાં.

સીઇએસ 1 અને સીઇએસ 2: માળખાકીય અને કાર્યાત્મક ભેદ

કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ 1 (સીઇએસ 1) યકૃતમાં ખૂબ વ્યક્ત થાય છે અને સામાન્ય રીતે તેને ઓળખવામાં આવે છેયકૃત કાર્બોક્સિલેસ્ટેર. આ એન્ઝાઇમ તેની વ્યાપક સબસ્ટ્રેટની વિશિષ્ટતા માટે જાણીતું છે, ઓસેલ્ટામિવીર, મેથિલ્ફેનિડેટ અને ક્લોપીડોગ્રેલ જેવી દવાઓ ચયાપચય કરે છે. તેનાથી વિપરિત, કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ 2 (સીઇએસ 2) આંતરડામાં સૌથી વધુ વિપુલ પ્રમાણમાં છે, તેથી તેને ઘણીવાર કહેવામાં આવે છેઆંતરડાના કાર્બોક્સિલેસ્ટેરિસ. સીઇએસ 2 ઇરિનોટેકન અને કેપેસિટાબાઇન જેવા પ્રોડ્રગ્સ જેવા એન્ટીકેન્સર એજન્ટોના ચયાપચયમાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે.

સીઇએસ 1 અને સીઇએસ 2 ની વિભેદક અભિવ્યક્તિ તેમને એડીએમઇ (શોષણ, વિતરણ, ચયાપચય અને વિસર્જન) પ્રોફાઇલિંગમાં નિર્ણાયક લક્ષ્યો બનાવે છે. બંને યકૃત કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ (સીઇએસ 1) અને આંતરડાના કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ (સીઇએસ 2) નું ડ્રગ વિકાસના પ્રારંભિક તબક્કા દરમિયાન નિયમિત આકારણી કરવામાં આવે છે.

ડ્રગ મેટાબોલિક સ્થિરતામાં ભૂમિકા

ડ્રગ મેટાબોલિક સ્થિરતા એ ફાર્માકોકેનેટિક્સનું મૂળભૂત પાસું છે. સીઇએસ 1 અને સીઇએસ 2 સ્થિરતા અને અડધા - એસ્ટરનું જીવન - રોગનિવારક એજન્ટો ધરાવે છે. સીઇએસ 1, યકૃત કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ હોવાને કારણે, પ્રણાલીગત ક્લિયરન્સ અને પ્લાઝ્માના સંપર્કને અસર કરે છે. સીઇએસ 2, આંતરડાની કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ તરીકે, મુખ્યત્વે મૌખિક સંચાલિત સંયોજનોના પ્રથમ - પાસ હાઇડ્રોલિસિસને અસર કરે છે. આ ઉત્સેચકો ઉમેદવારના પરમાણુઓને ચયાપચય કેવી રીતે ડ્રગની રચના અને ડિલિવરીને optim પ્ટિમાઇઝ કરવામાં મદદ કરે છે તેનું મૂલ્યાંકન કરવું.

સીઈએસ ઉત્સેચકો સાથે પ્રતિક્રિયા ફેનોટાઇપિંગ

પ્રતિક્રિયા ફેનોટાઇપિંગડ્રગ બાયોટ્રાન્સફોર્મેશન માટે જવાબદાર ચોક્કસ ઉત્સેચકો નક્કી કરવા માટે જરૂરી છે. બંને સીઇએસ 1 અને સીઇએસ 2 તેમના વિશિષ્ટ યોગદાનને સમજવા માટે આ અભ્યાસમાં વારંવાર સામેલ થાય છે. સચોટ પ્રતિક્રિયા ફેનોટાઇપિંગ સીઇએસ 1 અથવા સીઇએસ 2 દ્વારા સક્રિયકરણ માટે રચાયેલ પ્રોડ્રગ્સના વિકાસને જાણ કરી શકે છે, લક્ષિત ડ્રગ ડિલિવરી અને સુધારેલ બાયોઉપલબ્ધતાને સક્ષમ કરે છે.

સંશોધનકારો વ્યાપક પ્રતિક્રિયા ફિનોટાઇપિંગ કરવા માટે રિકોમ્બિનન્ટ સીઇએસ 1 અને સીઇએસ 2 એન્ઝાઇમ્સ, યકૃત માઇક્રોસોમ્સ (યકૃત કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ પ્રવૃત્તિ માટે) અને આંતરડાના માઇક્રોસોમ્સ (આંતરડાની કાર્બોક્સિલેસ્ટેઝ પ્રવૃત્તિ માટે) નો ઉપયોગ કરે છે. ધ્યેય પરિવર્તનશીલતાને ઘટાડવું અને સુનિશ્ચિત કરવું છે કે મેટાબોલિક માર્ગો સારી છે - લાક્ષણિકતા.

સીઈએસ એન્ઝાઇમ અવરોધ અને ડ્રગ - ડ્રગ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ

સી.ઈ.એસ. એન્ઝાઇમ નિષેધનોંધપાત્ર ડ્રગ - ડ્રગ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ થવાની સંભાવનાને કારણે વધતી ચિંતા છે. સીઇએસ 1 ને અટકાવવાથી તેના સબસ્ટ્રેટ્સના ચયાપચયને નબળી પડી શકે છે, જેનાથી ડ્રગનું સ્તર અને ઝેરી વધારો થાય છે. એ જ રીતે, આંતરડામાં સીઇએસ 2 નિષેધ, ઉપચારાત્મક અસરકારકતાને ઘટાડીને, પ્રોડ્રગ સક્રિયકરણને ઘટાડી શકે છે.

ઘણા પૂર્વવર્તી અને ક્લિનિકલ ડ્રગ - ડ્રગ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાના અધ્યયનમાં હવે સીઈએસ એન્ઝાઇમ અવરોધ માટે સ્ક્રીનીંગ શામેલ છે. આ નવી રાસાયણિક એન્ટિટીઝના ફાર્માકોકિનેટિક વર્તનની આગાહી કરવામાં અને જોખમ ઘટાડતી ડોઝિંગ વ્યૂહરચનાની રચના કરવામાં મદદ કરે છે.

દાખલા તરીકે, સીઓ - મેથિલ્ફેનિડેટ સાથેના સીઇએસ 1 અવરોધકનું વહીવટ, સક્રિય ડ્રગના પ્લાઝ્મા સાંદ્રતાને વધારી શકે છે, પ્રતિકૂળ અસરોનું જોખમ .ભું કરે છે. એ જ રીતે, સંયોજન કીમોથેરાપી દરમિયાન સીઇએસ 2 નિષેધ તેની એન્ટીકેન્સર પ્રવૃત્તિને ઘટાડીને, ઇરિનોટેકનના સક્રિયકરણમાં દખલ કરી શકે છે.

ફાર્માસ્યુટિકલ સંશોધન માં અરજી

કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ 1 (સીઇએસ 1) અને કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ 2 (સીઇએસ 2) આધુનિક ફાર્માસ્યુટિકલ સંશોધનમાં અનિવાર્ય સાધનો બની ગયા છે. તેમનું મહત્વ ફેલાય છે:

• ડ્રગ મેટાબોલિક સ્થિરતાની આગાહી.
• સચોટ એન્ઝાઇમ મેપિંગ માટે પ્રતિક્રિયા ફેનોટાઇપિંગનું સંચાલન.
• આગાહી કરવા માટે સીઈએસ એન્ઝાઇમ નિષેધનું મૂલ્યાંકન - ડ્રગ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા.
• સીઈએસની રચના - સુધારેલ ડિલિવરી માટે સક્રિય પ્રોડ્રગ્સ.

મુખ્ય આંતરડાના કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ તરીકે પ્રાથમિક યકૃત કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ અને સીઇએસ 2 તરીકે સીઇએસ 1 ની ભૂમિકા સારી રીતે સ્થાપિત છે ડ્રગ ડેવલપમેન્ટ પાઇપલાઇન્સમાં સીઈએસ પ્રોફાઇલિંગને એકીકૃત કરીને, વૈજ્ .ાનિકો સલામત અને વધુ અસરકારક દવાઓ બનાવી શકે છે.

અંત

નિષ્કર્ષમાં, કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ 1 અને કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ 2 ફક્ત મેટાબોલિક ઉત્સેચકો કરતાં વધુ છે - તે ડ્રગ ક્રિયા અને સલામતીના નિર્ણાયક પ્રભાવક છે. ડ્રગ મેટાબોલિક સ્થિરતા, રિએક્શન ફેનોટાઇપિંગ, સીઈએસ એન્ઝાઇમ અવરોધ, અને ડ્રગ - ડ્રગ ક્રિયાપ્રતિક્રિયામાં ડ્રગ મેટાબોલિક સ્થિરતામાં સીઇએસ 1 (યકૃત કાર્બોક્સિલેસ્ટેઝ) અને સીઇએસ 2 (આંતરડાના કાર્બોક્સિલેસ્ટેરેઝ) પર ડ્યુઅલ ફોકસ - ડ્રગના ઉમેદવારો સારી છે - ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સ પહેલાં લાક્ષણિકતા. સીઈએસ ફંક્શનની deep ંડી સમજ માત્ર તર્કસંગત ડ્રગ ડિઝાઇનને જ સરળ બનાવે છે, પરંતુ બજારમાં પ્રવેશતા ઉપચારાત્મક એજન્ટોના સફળતા દરમાં પણ વધારો કરે છે.