નવલકથા ઇન વિટ્રો હેપેટોસાઇટ મેટાબોલિઝમ મોડલ ધીમી-મેટાબોલાઇઝિંગ ફાર્માકોકાઇનેટિક અભ્યાસની સુવિધા આપે છે

ઇન વિટ્રો ઇન્ક્યુબેશન સમય લંબાવવાની સાથે ડ્રગ મેટાબોલાઇઝિંગ એન્ઝાઇમ પ્રવૃત્તિઓ ધીમે ધીમે ઘટતી હોવાથી, પરંપરાગત ઇન વિટ્રો મેટાબોલિઝમ મોડલ્સમાં મર્યાદાઓ હોય છે જેમ કે ટૂંકા ઇન્ક્યુબેશન સમય, નીચા મેટાબોલિક રૂપાંતરણ અને તપાસની ઊંચી નીચી મર્યાદા (ક્લિન્ટ એસેની માત્રાત્મક નીચલી મર્યાદા 2.5 μL·1/() કોષો પ્રી-સીએલ/() 000 μL છે. ધીમે ધીમે ચયાપચયની દવાઓ^[1]. દરમિયાન,હિપેટોસાઇટs ની સરખામણીમાં ઓક્સિડેશન, ઘટાડો, હાઇડ્રોલિસિસ અને ડાઇમરાઇઝેશન પ્રતિક્રિયાઓ માટે વધુ ઉત્સેચકો જરૂરી છે.યકૃતના માઇક્રોસોમ્સ, અને ઇન વિટ્રો સિસ્ટમ્સમાં, ઘણા નવલકથા મોડેલો પર આધારિત ઑપ્ટિમાઇઝ થવાનું વલણ ધરાવે છેહિપેટોસાઇટ સિસ્ટમમાં એન્ઝાઇમ પ્રવૃત્તિની જાળવણીને લંબાવવા માટે વિવો પર્યાવરણની વધુ નકલ કરે છેહિપેટોસાઇટs, અને સેવનનો સમય લંબાવવાથી ધીમી ચયાપચયની દવાઓના પર્યાપ્ત મેટાબોલિક રૂપાંતરણને મોનિટર કરવાની શક્યતા પૂરી પાડે છે.^[1,2].

આને ધ્યાનમાં રાખીને, IPHASE, ઇન વિટ્રો સંશોધન માટે જૈવિક રીએજન્ટ્સમાં અગ્રણી તરીકે, માનવ, વાનર, રાક્ષસી, ઉંદર અને માઉસ વગેરે સહિત વિવિધ જાતિના અનુયાયી પ્રાથમિક હિપેટોસાઇટ્સ અને સ્ટ્રોમલ કોષોના અભ્યાસના આધારે HepatoMax™ સિસ્ટમ અને HepatoCon™ મીડિયા સિસ્ટમની પહેલ કરી છે. માનવહિપેટોસાઇટઉદાહરણ તરીકે, અને બંને સિસ્ટમો ચોક્કસ એન્ઝાઇમ પ્રકારોની પ્રવૃત્તિ અને ચયાપચયની સ્થિરતાના નિર્ધારણ માટે અને સિસ્ટમોની ચકાસણી માટે 10 દિવસ અને 7 દિવસમાં ડ્રગ ટોલબ્યુટામાઇડના મેટાબોલિટ્સના પ્રતિભાવ મૂલ્યમાં વધારો કરવા માટે સેટ કરવામાં આવી હતી. મેટાબોલાઇટ 10 દિવસમાં પ્રતિભાવ મૂલ્યમાં વધારો કરે છે અને 7 દિવસમાં ચોક્કસ એન્ઝાઇમ પ્રકારોની પ્રવૃત્તિ અને ચયાપચયની સ્થિરતા સિસ્ટમને માન્ય કરવા માટે નક્કી કરવામાં આવી હતી.

• (1) બે પદ્ધતિસરની દવા માન્યતા સંસ્કૃતિ પ્રક્રિયાઓ નીચે મુજબ છે:

  IPHASE-HepatoMax™સ્થિર દિવાલોવાળી પ્રાથમિક માનવ હેપેટોસાયટ્સ અને સ્ટ્રોમલ કોષોની સહ-સંસ્કૃતિ પ્રણાલી છે. પ્રાથમિક માનવ હેપેટોસાઇટ્સને હેપેટોપી™ માધ્યમમાં સ્ટ્રોમલ કોષો સાથે 3 દિવસ સુધી દવાના વહીવટની તપાસ શરૂ કરવા માટે પુનઃસજીવન કરવામાં આવી હતી અને દવાનું ચયાપચય સીરમ-ફ્રી હેપેટોડો™ માધ્યમમાં હાથ ધરવામાં આવ્યું હતું, જે માધ્યમને બદલ્યા વિના માત્ર દવાથી ફરી ભરવામાં આવ્યું હતું. દવાના વહીવટ પછી કુલ 4, 72, 168 અને 240 કલાક પછી, વિશ્લેષણ માટે ડ્રગ મેટાબોલાઇટ્સનું મૂલ્ય વર્ધિત કરવામાં આવ્યું હતું.

 

  IPHASE-HepatoCon™, બીજી બાજુ, HepatoCon™ માધ્યમમાં સ્થિર અનુયાયી પ્રાથમિક માનવ હેપેટોસાઇટ્સને સંવર્ધન માટેની સિસ્ટમ છે. પ્રાથમિક માનવને પુનર્જીવિત કર્યા પછીહિપેટોસાઇટs, એકલા HepatoCon™ માધ્યમમાં કલ્ચરના 3 દિવસ પછી ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશનની પરીક્ષા કરવામાં આવી હતી, અને વહીવટનો અનુગામી સમય, કલ્ચર સિસ્ટમ અને એસે પદ્ધતિ HepatoMax™ સિસ્ટમ જેવી જ હતી.

 

દરમિયાન, પરિણામોની સચોટતા અને કઠોરતાને સુનિશ્ચિત કરવા માટે, IPHASE એ એક જ સમયે એક માધ્યમ નિયંત્રણ (સેલ-ફ્રી) અને સ્ટ્રોમલ સેલ કંટ્રોલ, ત્રણ પ્રતિકૃતિઓ સાથે કર્યું, અને પરિણામો દર્શાવે છે કેIPHASE-HepatoMax™ અનેIPHASE-HepatoCon™ સિસ્ટમોએ 3 દિવસથી મજબૂત પીક મેટાબોલાઇટ પ્રતિસાદ આપ્યો, અને તે બંનેએ મજબૂત મેટાબોલિક ટર્નઓવર દર દર્શાવ્યો.

 

 

• (2) દવાનું ચયાપચય મુખ્યત્વે હિપેટોસાઇટ પર આધારિત છેCYP450એન્ઝાઇમ સિસ્ટમ, અને તેની પ્રવૃત્તિને વધુ સારી રીતે તપાસવા માટે માપી શકાય છે.

આIPHASE-HepatoMax™ અનેIPHASE-HepatoCon™ સિસ્ટમો સારી લાગુ પડે છે.

IPHASE એ મધ્યમ નિયંત્રણની ચાર શ્રેણીઓ સેટ કરી છે (કોષો નથી), HepatoMax™, HepatoCon™ અને સ્ટ્રોમલ કોષો. દિવાલનો ઉપયોગ-અનુયાયી પ્રાથમિક માનવહિપેટોસાઇટs ઉદાહરણ તરીકે, મેટાબોલાઇટ મૂલ્યોમાં વધારો કરે છેCYP1A2, CYP2B6અનેCYP3A4દિવસ 0, 3 અને 7 પછી ચકાસવામાં આવ્યા હતાહિપેટોસાઇટઅનુક્રમે સબસ્ટ્રેટ તરીકે ફિનાસ્ટેરાઇડ, બ્યુપ્રોપિયન અને મિડાઝોલમનો ઉપયોગ કરીને 3 દિવસ માટે પુનઃપ્રાપ્તિ. મેટાબોલાઇટ વધારો મૂલ્યો દર્શાવે છે કે બંનેIPHASE-HepatoMax™ અનેIPHASE-HepatoCon™ સિસ્ટમોએ 7 દિવસ સુધી સક્રિય એન્ઝાઇમ પ્રવૃત્તિ દર્શાવી, જે સતત સામાન્ય દવા ચયાપચયને પ્રોત્સાહન આપે છે.

 

• (3) એન્ઝાઇમ પ્રવૃત્તિની માન્યતા ઉપરાંત, સારી ચયાપચયની સ્થિરતા એ પણ ઇન વિટ્રો મોડલ્સની ઉપયોગિતાને માન્ય કરવા માટે એક મહત્વપૂર્ણ અને અનિવાર્ય પગલું છે.

IPHASE એ હેપેટોમેક્સ™, હેપેટોકોન™ અને સ્ટ્રોમલ કોષોની ત્રણ શ્રેણીઓ સેટ કરી છે, ઉદાહરણ તરીકે અનુયાયી પ્રાથમિક માનવ હેપેટોસાઇટ્સનો ઉપયોગ કરીને 80 કલાકના સમયગાળામાં ટોલબ્યુટીમાઇડની ચયાપચયની સ્થિરતા નક્કી કરવા માટે, જે પ્રાથમિકના પુનર્જીવન પછી 3 દિવસ પછી સંચાલિત કરવામાં આવી હતી.હિપેટોસાઇટs, અને પરિણામો દર્શાવે છે કે બંનેIPHASE-HepatoMax™ અનેIPHASE-HepatoCon™ બંને સિસ્ટમોએ પરખ સમયના સૌથી લાંબા મૂલ્યમાં મજબૂત મેટાબોલિક ક્લિયરન્સ પ્રવૃત્તિ દર્શાવી હતી.

 

સારાંશમાં, IPHASE, ઇન વિટ્રો બાયો-રીએજન્ટ્સમાં અગ્રણી તરીકે, વિકસિત થયું છેIphase HepatoMax™ અનેIphase HepatoCon™ દિવાલ પર આધારિત ઇન વિટ્રો મોડલ્સહિપેટોસાઇટઉત્કૃષ્ટ મેટાબોલિક ટર્નઓવર, સક્રિય એન્ઝાઇમ પ્રવૃત્તિઓ અને શક્તિશાળી મેટાબોલિક ક્લિયરન્સ પ્રવૃત્તિઓ સાથે વિવિધ પેઢીના s અને સ્ટ્રોમલ કોષો, જે અમારા ગ્રાહકોને ઓછી-ક્લિયરન્સ દવાઓ વિકસાવવા માટે નવી પસંદગીઓ પ્રદાન કરે છે અને દવાની શોધને સાકાર કરવા માટે અનિવાર્ય ભાગીદાર છે! આIphase HepatoMax™ અનેIphase HepatoCon™ ઇન વિટ્રો મોડલ્સ ઉત્તમ મેટાબોલિક ટર્નઓવર દરો, સક્રિય એન્ઝાઇમ પ્રવૃત્તિઓ અને મજબૂત મેટાબોલિક ક્લિયરન્સ પ્રવૃત્તિઓ ઓફર કરે છે, જે ગ્રાહકોને ઓછી-ક્લિયરન્સ દવાઓ વિકસાવવા માટે નવા વિકલ્પો પ્રદાન કરે છે અને દવાની શોધમાં મહત્વપૂર્ણ ભાગીદાર છે!

 

સંદર્ભ:

[1]阮婷婷,鞠武建,熊海伟,等.低清除率药物的代谢稳定性预测模型研究进展[J].中国药科大学学报, 2019(2):152-160.

[2] ડી એલ, ટ્રાપા પી, ઓબાચ આર એસ, એટ અલ. નીચા-ક્લિયરન્સ મૂલ્યો[J] નક્કી કરવા માટે એક નવીન રિલે પદ્ધતિ. ડ્રગ મેટાબોલિઝમ એન્ડ ડિપોઝિશન, 2012, 40(9): 1860-1865.