DDI સંશોધન, મેટાબોલિક સ્થિરતા અને એન્ઝાઇમ નિષેધ માટે સલ્ફોટ્રાન્સફેરેસ(SULT)

મુખ્ય શબ્દો: ડ્રગ SULT2A1 એન્ઝાઇમ

1 આઇફેસ ઉત્પન્ન કરે છે

ડ્રગ ડેવલપમેન્ટમાં 2 એન્ઝાઇમેટિક સંશોધન

દવાના વિકાસમાં, CYP450, UGT, SULT, વગેરે જેવા મેટાબોલિક ઉત્સેચકોના મેટાબોલિક ફેનોટાઇપ્સ અને એન્ઝાઇમ અવરોધનો અભ્યાસ નિર્ણાયક છે. LC એન્ઝાઇમ નિષેધ સંશોધન મેટાબોલિક ઉત્સેચકો (જેમ કે ઉલટાવી શકાય તેવું/ઉલટાવી શકાય તેવું અવરોધ) પર દવાઓ અથવા સંયોજનોની અવરોધક અસરો પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરે છે, આગાહી કરવા માટે IC50/Ki મૂલ્યોનું માપન કરે છે.ડ્રગ-ડ્રગ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા (DDI)જોખમ આ અભ્યાસો દવાઓની રચનાને ઑપ્ટિમાઇઝ કરવા, સલામતીનું મૂલ્યાંકન કરવા (જેમ કે ઝેરી ચયાપચયની ઓળખ કરવા), અને ચોકસાઇયુક્ત દવાઓનું માર્ગદર્શન આપવા માટે વૈજ્ઞાનિક આધાર પૂરો પાડે છે. મુખ્ય પડકાર ઇન વિટ્રોને ઇન વિવો ડેટામાં રૂપાંતર અને ઓછી વિપુલતા ચયાપચયની તપાસ સંવેદનશીલતામાં રહેલો છે. ભવિષ્યમાં, અદ્યતન મોડલ જેમ કે ઓર્ગેનોઇડ્સનો ઉપયોગ સંશોધનની વિશ્વસનીયતાને વધુ વધારવા માટે કરી શકાય છે.

3 સલ્ફોટ્રાન્સફેરેસ (SULT)

સલ્ફોટ્રાન્સફેરેસ (SULT)ટ્રાન્સફરસેસનો એક પ્રકાર છે જે સલ્ફેટ જૂથોના સ્થાનાંતરણને ઉત્પ્રેરિત કરે છે અને અંતર્જાત સંયોજનો (જેમ કે હોર્મોન્સ અને ન્યુરોટ્રાન્સમીટર) અને બાહ્ય સંયોજનો (જેમ કે દવાઓ અને પર્યાવરણીય પ્રદૂષકો) ના ચયાપચયમાં સામેલ છે. સલ્ફોટ્રાન્સફેરેસ મુખ્યત્વે સાયટોપ્લાઝમ અને ગોલ્ગી ઉપકરણમાં સ્થિત છે, જે નાના પરમાણુ સબસ્ટ્રેટ્સ (જેમ કે દવાઓ, હોર્મોન્સ, ન્યુરોટ્રાન્સમીટર) અને મોટા અણુઓ (જેમ કે પેપ્ટાઈડ્સ, પ્રોટીન, લિપિડ્સ, ગ્લાયકોસામિનોગ્લાયકન્સ) ના સલ્ફેશનમાં સામેલ છે. સલ્ફોટ્રાન્સફેરેસને બહુવિધ પેટાપ્રકારો હોવાનું ઓળખવામાં આવ્યું છે, જેમાં મુખ્યત્વે SULT1, SULT2 અને SULT4નો સમાવેશ થાય છે. સલ્ફોટ્રાન્સફેરેસની નિષ્ક્રિયતા અસામાન્ય દવા ચયાપચય, કેન્સર, અંતઃસ્ત્રાવી વિકૃતિઓ અને ન્યુરોલોજીકલ વિકૃતિઓ તરફ દોરી શકે છે.

4 સલ્ફેશન/સલ્ફોનેશન મેટાબોલિઝમ

સલ્ફોનેશન મેટાબોલિઝમ (જેને સલ્ફેશન મેટાબોલિઝમ તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે) દવાઓના વિવો નિકાલમાં મહત્વની ભૂમિકા ભજવે છે અને નવી દવાના વિકાસ અને તર્કસંગત ક્લિનિકલ ડ્રગના ઉપયોગ માટે મહત્વપૂર્ણ પાયો છે. હ્યુમન સલ્ફોટ્રાન્સફેરેઝ (જેને સલ્ફેટેસ તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે) શરીરમાં સબસ્ટ્રેટની વિશાળ શ્રેણી ધરાવે છે, જે મુખ્યત્વે યકૃત, નાના આંતરડા, કિડની અને ફેફસાં જેવા અવયવોમાં વિતરિત થાય છે. સામાન્ય માનવ SULT સમાવેશ થાય છેSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, અનેSULT1C4 (કોષ્ટક 1). મોટાભાગના સબસ્ટ્રેટ માટે, સલ્ફોટ્રાન્સફેરેઝ મધ્યસ્થી ચયાપચય ઘણીવાર લાક્ષણિક સબસ્ટ્રેટ અવરોધક લાક્ષણિકતાઓ દર્શાવે છે; નીચા સબસ્ટ્રેટ સાંદ્રતા સ્તરો સામાન્ય રીતે એન્ઝાઇમ અભિવ્યક્તિને પ્રેરિત કરે છે.

કોષ્ટક 1 માનવ શરીરમાં અંશતઃ SULTનું સુપરફેમિલીનું વિતરણ અને કાર્ય

ડ્રગ ડેવલપમેન્ટમાં SULTની 5 કી એપ્લિકેશન્સ

5.1 મેટાબોલિઝમ પર આધારિત ડીડીઆઈનું વિટ્રો મૂલ્યાંકન

SULT મધ્યસ્થી DDI નું ઇન વિટ્રો મૂલ્યાંકન મુખ્યત્વે પસંદગીયુક્ત અવરોધકો (જેમ કે ક્વેર્સેટિન, DCNP) અથવા માનવ યકૃતના સાયટોપ્લાઝમમાં રિકોમ્બિનન્ટ એન્ઝાઇમ સિસ્ટમ્સ અથવા ચોક્કસ SULT પેટા પ્રકારો વ્યક્ત કરતા સેલ મોડેલો દ્વારા હાથ ધરવામાં આવે છે. પ્રાયોગિક ડિઝાઇનમાં સામાન્ય રીતે શામેલ છે:

મેટાબોલિક ફેનોટાઇપ વિશ્લેષણ: એલસી

ક્લિનિકલ જોખમની આગાહી: જો અવરોધક મેટાબોલિટના ઉત્પાદનમાં નોંધપાત્ર ઘટાડો કરે છે (નિરોધ દર>50%), તો તે સૂચવે છે કે તે SULT ચયાપચય પર આધારિત દવાઓની મંજૂરીમાં દખલ કરી શકે છે, અને આગળ વિવો માન્યતા જરૂરી છે.

5.2 SULT મેટાબોલિક સ્થિરતા અભ્યાસ

દવાના વિકાસમાં, SULT મેટાબોલિક સ્થિરતાનો અભ્યાસ LC-MS/MS વિશ્લેષણ સાથે મળીને ઇન વિટ્રો ઇન્ક્યુબેશન (હેપેટિક સાયટોપ્લાઝમ/APS) દ્વારા હાથ ધરવામાં આવે છે, જે ડ્રગ સલ્ફેશન રેટ અને મેટાબોલાઇટ જનરેશન નક્કી કરે છે, મુખ્ય SULT પેટાપ્રકાર યોગદાનને ઓળખે છે, મેટાબોલિક ક્લિયરન્સ જોખમોનું મૂલ્યાંકન કરે છે, અને ઓપ્ટિમાઇઝેશન માર્ગદર્શિકા.

5.3 મેટાબોલિક સબસ્ટ્રેટ સંશોધન

SULT ની સબસ્ટ્રેટ સંશોધન પદ્ધતિ (મેટાબોલિક પાથવે આઇડેન્ટિફિકેશન મેથડ) સીવાયપી એન્ઝાઇમ્સની રચનાનો સીધો સંદર્ભ લઈ શકે છે, જે સંબંધિત પેટાપ્રકારો માટે પ્રથમ રાસાયણિક અવરોધનો ઉપયોગ કરે છે, અને પછી જનીન પુનઃસંયોજન સાથે તેમની ચકાસણી કરે છે અને તેમના સંબંધિત યોગદાનની ગણતરી કરે છે.

SULT ના રાસાયણિક નિષેધ પરીક્ષણનો મુખ્ય સિદ્ધાંત અને તકનીકી માર્ગ એ મૂલ્યાંકન કરવાનો છે કે માનવ યકૃતની સાયટોપ્લાઝમ સિસ્ટમમાં પસંદગીના અવરોધકો Quercetin અને SULT ના DCNP ને સંશોધિત કરીને માતૃત્વ ચયાપચય અથવા ચયાપચયના ઉત્પાદનને અવરોધે છે કે કેમ.

5.4 એન્ઝાઇમ નિષેધ સંશોધન

SULT બહુવિધ અંતર્જાત પદાર્થો અને દવાઓના ચયાપચયમાં સામેલ છે. જો SULT ની પ્રવૃત્તિને રોકવા માટે દવાઓ વિકસાવવામાં આવી રહી હોય, તો દવાઓ શેર કરતી વખતે સંભવિત સુરક્ષા સમસ્યાઓ હોઈ શકે છે. SULT એન્ઝાઇમ નિષેધ પરીક્ષાનો મુખ્ય સિદ્ધાંત અને તકનીકી માર્ગ એ છે કે તપાસની દવાઓ અને તપાસ સબસ્ટ્રેટ જેમ કે p-nitrophenol ઉમેરીને મેટાબોલાઇટ p-nitrophenol સલ્ફેટનું ઉત્પાદન અટકાવવામાં આવે છે કે કેમ તે શોધવા માટે SULT શુદ્ધ એન્ઝાઇમ સિસ્ટમનો ઉપયોગ કરવો.

6 નિષ્કર્ષ

સલ્ફોટ્રાન્સફેરેઝ (SULT) ડ્રગ મેટાબોલિઝમ, ડ્રગ તેના દ્વારા મધ્યસ્થી કરાયેલ સલ્ફેશન ચયાપચય દવાની મંજૂરી, સક્રિયકરણ અથવા ઝેરી અસર કરે છે (જેમ કે હોર્મોન દવાઓ અને પર્યાવરણીય પ્રદૂષકોનું ચયાપચય), જ્યારે એન્ઝાઇમ નિષેધ અભ્યાસ ક્લિનિકલ DDI જોખમની આગાહી કરી શકે છે. એલસી ભવિષ્યમાં, ઓર્ગેનોઇડ્સ જેવા અદ્યતન મોડલ્સ SULT સંશોધનના અનુવાદ મૂલ્યને વધુ વધારશે, જે દવાના વિકાસમાં મેટાબોલિક સ્થિરતા અને સલામતી માટે વધુ સચોટ મૂલ્યાંકન માપદંડ પ્રદાન કરશે.

સંદર્ભ

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). માનવ સાયટોસોલિક સલ્ફોટ્રાન્સફેરેસનું માળખું, કાર્ય અને પોલીમોર્ફિઝમ. વર્તમાન દવા ચયાપચય, 9(2), 99-105.