ड्रग मेटाबॉलिज्म में कार्बोक्सिलेस्टेरेस (सीईएस): प्रतिक्रिया फेनोटाइपिंग और डीडीआई

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Iphase उत्पाद

परिचय

Carboxylesterases (CEs) एस्टर की एक विस्तृत श्रृंखला के चयापचय में शामिल प्रमुख हाइड्रोलाइटिक एंजाइम हैं। और एमाइड - ड्रग्स युक्त। इनमे से,Carboxylesterase 1 (CES1)औरकार्बोक्सिलेस्टरेज़ 2 (CES2)मनुष्यों में सबसे प्रमुख हैं। उनके विशिष्ट ऊतक वितरण और सब्सट्रेट विशिष्टता दवा चयापचय की समझ के लिए CES1 और CES2 केंद्रीय बनाते हैं,दवा चयापचय स्थिरता, औरड्रग - ड्रग इंटरैक्शनदवा विज्ञान में।

CES1 और CES2: संरचनात्मक और कार्यात्मक भेद

Carboxylesterase 1 (CES1) जिगर में अत्यधिक व्यक्त किया जाता है और आमतौर पर इसे के रूप में संदर्भित किया जाता हैलिवर कार्बोक्सिलेस्टरेज़। यह एंजाइम अपनी व्यापक सब्सट्रेट विशिष्टता के लिए जाना जाता है, जो कि ओसेल्टामिविर, मिथाइलफेनिडेट और क्लोपिडोग्रेल जैसी दवाओं को चयापचय करता है। इसके विपरीत, कार्बोक्सिलेस्टरेज़ 2 (CES2) आंत में सबसे अधिक प्रचुर मात्रा में है, इसलिए इसे अक्सर कहा जाता हैआंतों की कार्बोक्सिलेस्टेरेज़। CES2 एंटीकैंसर एजेंटों के चयापचय में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है जैसे कि इरिनोटेकन और कैपेसिटैबिन जैसे प्रोड्रग्स।

CES1 और CES2 की अंतर अभिव्यक्ति उन्हें ADME (अवशोषण, वितरण, चयापचय और उत्सर्जन) प्रोफाइलिंग में महत्वपूर्ण लक्ष्य बनाती है। दोनों लिवर कार्बोक्सिलेस्टरेज़ (CES1) और आंतों के कार्बोक्सिलेस्टरेज़ (CES2) को दवा विकास के शुरुआती चरणों के दौरान नियमित रूप से मूल्यांकन किया जाता है।

दवा चयापचय स्थिरता में भूमिका

ड्रग मेटाबोलिक स्थिरता फार्माकोकाइनेटिक्स का एक मौलिक पहलू है। CES1 और CES2 स्थिरता और आधा को प्रभावित करते हैं। एस्टर का जीवन - चिकित्सीय एजेंटों से युक्त। CES1, एक यकृत कार्बोक्सिलेस्टरेज़ होने के नाते, प्रणालीगत निकासी और प्लाज्मा एक्सपोज़र को प्रभावित करता है। CES2, आंतों के कार्बोक्सिलेस्टरेज़ के रूप में, मुख्य रूप से पहले को प्रभावित करता है। मौखिक रूप से प्रशासित यौगिकों के हाइड्रोलिसिस को पास करता है। यह मूल्यांकन करना कि कैसे ये एंजाइम उम्मीदवार अणुओं को चयापचय करते हैं, दवा निर्माण और वितरण को अनुकूलित करने में मदद करते हैं।

सीईएस एंजाइमों के साथ प्रतिक्रिया फेनोटाइपिंग

प्रतिक्रिया फेनोटाइपिंगदवा बायोट्रांसफॉर्म के लिए जिम्मेदार सटीक एंजाइमों को निर्धारित करने के लिए आवश्यक है। CES1 और CES2 दोनों अक्सर इन अध्ययनों में उनके विशिष्ट योगदान को समझने के लिए शामिल होते हैं। सटीक प्रतिक्रिया फेनोटाइपिंग CES1 या CES2 द्वारा सक्रियण के लिए डिज़ाइन किए गए prodrugs के विकास को सूचित कर सकती है, जो लक्षित दवा वितरण को सक्षम करती है और जैवउपलब्धता में सुधार करती है।

शोधकर्ताओं ने व्यापक प्रतिक्रिया फेनोटाइपिंग करने के लिए पुनः संयोजक CES1 और CES2 एंजाइम, यकृत माइक्रोसोम्स (यकृत कार्बोक्सिलेस्टरेज़ गतिविधि के लिए), और आंतों के माइक्रोसोम (आंतों के कार्बोक्सिलेस्टरेज़ गतिविधि के लिए) का उपयोग किया। लक्ष्य परिवर्तनशीलता को कम करना है और यह सुनिश्चित करना है कि चयापचय मार्ग अच्छी तरह से हैं - विशेषता।

CES एंजाइम निषेध और दवा - ड्रग इंटरैक्शन

सीईएस एंजाइम निषेधमहत्वपूर्ण दवा का कारण बनने की क्षमता के कारण एक बढ़ती चिंता है - दवा बातचीत। CES1 को रोकना इसके सब्सट्रेट के चयापचय को बिगाड़ सकता है, जिससे दवा का स्तर और विषाक्तता बढ़ जाती है। इसी तरह, आंत में CES2 निषेध चिकित्सीय प्रभावकारिता को कम करते हुए, prodrug सक्रियण को कम कर सकता है।

कई प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल ड्रग - ड्रग इंटरेक्शन स्टडीज में अब सीईएस एंजाइम निषेध के लिए स्क्रीनिंग शामिल है। यह नई रासायनिक संस्थाओं के फार्माकोकाइनेटिक व्यवहार की भविष्यवाणी करने और जोखिम को कम करने वाली खुराक रणनीतियों को डिजाइन करने में मदद करता है।

उदाहरण के लिए, सीओ - मेथिलफेनिडेट के साथ एक CES1 अवरोधक का प्रशासन सक्रिय दवा के प्लाज्मा सांद्रता को बढ़ा सकता है, जिससे प्रतिकूल प्रभाव का खतरा होता है। इसी तरह, संयोजन कीमोथेरेपी के दौरान CES2 निषेध Irinotecan की सक्रियता में हस्तक्षेप कर सकता है, इसकी एंटीकैंसर गतिविधि को कम कर सकता है।

दवा अनुसंधान में आवेदन

Carboxylesterase 1 (CES1) और Carboxylesterase 2 (CES2) आधुनिक दवा अनुसंधान में अपरिहार्य उपकरण बन गए हैं। उनके महत्व का विस्तार:

• दवा चयापचय स्थिरता की भविष्यवाणी करना।
• सटीक एंजाइम मैपिंग के लिए प्रतिक्रिया फेनोटाइपिंग का संचालन करना।
• पूर्वानुमान दवा के लिए सीईएस एंजाइम निषेध का मूल्यांकन - ड्रग इंटरैक्शन।
• डिजाइनिंग CES - बेहतर डिलीवरी के लिए सक्रिय prodrugs।

मुख्य आंतों के कार्बोक्सिलेस्टेरेज़ के रूप में प्राथमिक यकृत कार्बोक्सिलेस्टरेज़ और CES2 के रूप में CES1 की भूमिका अच्छी तरह से है। अकादमिक और औद्योगिक ADME अनुसंधान सेटिंग्स दोनों में स्थापित है। दवा विकास पाइपलाइनों में सीईएस प्रोफाइलिंग को एकीकृत करके, वैज्ञानिक सुरक्षित और अधिक प्रभावी दवाएं बना सकते हैं।

निष्कर्ष

अंत में, Carboxylesterase 1 और Carboxylesterase 2 केवल चयापचय एंजाइमों से अधिक हैं - वे दवा कार्रवाई और सुरक्षा के महत्वपूर्ण प्रभावशाली हैं। दवा चयापचय स्थिरता, प्रतिक्रिया फेनोटाइपिंग, CES एंजाइम निषेध, और दवा में CES1 (लिवर कार्बोक्सिलेस्टरेज़) और CES2 (आंतों के कार्बोक्सिलेस्टरेज़) पर दोहरी ध्यान केंद्रित है कि दवा के उम्मीदवार अच्छी तरह से हैं। नैदानिक ​​परीक्षणों से पहले विशेषता है। CES फ़ंक्शन की एक गहरी समझ न केवल तर्कसंगत दवा डिजाइन की सुविधा देती है, बल्कि बाजार में प्रवेश करने वाले चिकित्सीय एजेंटों की सफलता दर को भी बढ़ाती है।