डीडीआई अनुसंधान, मेटाबोलिक स्थिरता और एंजाइम अवरोध के लिए सल्फोट्रांसफेरेज़ (एसयूएलटी)

मुख्य शब्द: ड्रग-ड्रग इंटरेक्शन (DDI), सल्फोट्रांसफेरेज (SULT), एंजाइम अवरोध, SULT चयापचय, चयापचय स्थिरता, मानव SULT1A1 एंजाइम, मानव SULT1A3 एंजाइम, मानव SULT1B1 एंजाइम, मानव SULT1C2, मानव SULT1C4 एंजाइम, मानव SULT1E1 एंजाइम, मानव SULT2A1 एंजाइम

1 आईपीएचएएसई उत्पादन करता है

औषधि विकास में 2 एंजाइमैटिक अनुसंधान

दवा के विकास में, चयापचय फेनोटाइप और CYP450, UGT, SULT, आदि जैसे चयापचय एंजाइमों के एंजाइम निषेध का अध्ययन महत्वपूर्ण है। मेटाबोलिक फेनोटाइप अनुसंधान दवाओं के मुख्य चयापचय मार्गों, प्रमुख चयापचय एंजाइमों और उनके गतिज मापदंडों (जैसे किमी/वीमैक्स) की पहचान करने और व्यक्तिगत दवा पर जीन बहुरूपता के प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए एलसी-एमएस/एमएस तकनीक के साथ संयुक्त इन विट्रो मॉडल का उपयोग करता है। एंजाइम निषेध अनुसंधान चयापचय एंजाइमों (जैसे प्रतिवर्ती/अपरिवर्तनीय निषेध) पर दवाओं या यौगिकों के निरोधात्मक प्रभावों पर केंद्रित है, भविष्यवाणी करने के लिए IC50/Ki मूल्यों को मापता हैड्रग-ड्रग इंटरेक्शन (डीडीआई))जोखिम. ये अध्ययन दवा डिजाइन को अनुकूलित करने, सुरक्षा का मूल्यांकन करने (जैसे विषाक्त मेटाबोलाइट्स की पहचान करने) और सटीक दवा का मार्गदर्शन करने के लिए वैज्ञानिक आधार प्रदान करते हैं। मुख्य चुनौती इन विट्रो डेटा को इन विवो डेटा में बदलने और कम बहुतायत मेटाबोलाइट्स की पहचान संवेदनशीलता में निहित है। भविष्य में, अनुसंधान विश्वसनीयता को और बढ़ाने के लिए ऑर्गेनॉइड जैसे उन्नत मॉडल का उपयोग किया जा सकता है।

3 सल्फ़ोट्रांस्फरेज़ (SULT)

सल्फ़ोट्रांस्फरेज़ (SULT)एक प्रकार का ट्रांसफ़ेज़ है जो सल्फेट समूहों के स्थानांतरण को उत्प्रेरित करता है और अंतर्जात यौगिकों (जैसे हार्मोन और न्यूरोट्रांसमीटर) और बहिर्जात यौगिकों (जैसे दवाओं और पर्यावरण प्रदूषक) के चयापचय में शामिल होता है। सल्फ़ोट्रांसफ़ेरेज़ मुख्य रूप से साइटोप्लाज्म और गोल्गी तंत्र में स्थित होते हैं, जो छोटे अणु सब्सट्रेट्स (जैसे ड्रग्स, हार्मोन, न्यूरोट्रांसमीटर) और बड़े अणुओं (जैसे पेप्टाइड्स, प्रोटीन, लिपिड, ग्लाइकोसामिनोग्लाइकेन्स) के सल्फेशन में शामिल होते हैं। सल्फ़ोट्रांसफ़ेरेज़ की पहचान कई उपप्रकारों के रूप में की गई है, जिनमें मुख्य रूप से SULT1, SULT2 और SULT4 शामिल हैं। सल्फोट्रांसफेरेज़ की शिथिलता से असामान्य दवा चयापचय, कैंसर, अंतःस्रावी विकार और तंत्रिका संबंधी विकार हो सकते हैं।

4 सल्फेशन/सल्फोनेशन मेटाबॉलिज्म

सल्फोनेशन चयापचय (सल्फेशन चयापचय के रूप में भी जाना जाता है) दवाओं के विवो निपटान में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है और नई दवा के विकास और तर्कसंगत नैदानिक ​​​​दवा उपयोग के लिए एक महत्वपूर्ण आधार है। मानव सल्फ़ोट्रांसफ़ेरेज़ (जिसे सल्फ़ेटेज़ के रूप में भी जाना जाता है) के शरीर में सब्सट्रेट्स की एक विस्तृत श्रृंखला होती है, जो मुख्य रूप से यकृत, छोटी आंत, गुर्दे और फेफड़ों जैसे अंगों में वितरित होती है। सामान्य मानव SULTs में शामिल हैंSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, औरSULT1C4 (तालिका नंबर एक)। अधिकांश सबस्ट्रेट्स के लिए, सल्फोट्रांसफेरेज़ मध्यस्थता चयापचय अक्सर विशिष्ट सब्सट्रेट निषेध विशेषताओं को प्रदर्शित करता है; कम सब्सट्रेट सांद्रता स्तर आमतौर पर एंजाइम अभिव्यक्ति को प्रेरित करते हैं।

तालिका 1 मानव शरीर में आंशिक रूप से SULT सुपरफैमिली का वितरण और कार्य

औषधि विकास में SULT के 5 प्रमुख अनुप्रयोग

5.1 चयापचय के आधार पर डीडीआई का इन विट्रो मूल्यांकन

SULT मध्यस्थता DDI का इन विट्रो मूल्यांकन मुख्य रूप से चयनात्मक अवरोधकों (जैसे क्वेरसेटिन, DCNP) या मानव यकृत साइटोप्लाज्म या विशिष्ट SULT उपप्रकारों को व्यक्त करने वाले सेल मॉडल में पुनः संयोजक एंजाइम सिस्टम के माध्यम से किया जाता है। प्रायोगिक डिज़ाइन में आम तौर पर शामिल हैं:

मेटाबोलिक फेनोटाइप विश्लेषण: एलसी-एमएस/एमएस द्वारा सल्फेटेड मेटाबोलाइट उत्पादन की दर निर्धारित करें और निषेध दर (आईसी50/की मान) की गणना करें।

नैदानिक ​​जोखिम भविष्यवाणी: यदि अवरोधक मेटाबोलाइट उत्पादन (निषेध दर>50%) को काफी कम कर देता है, तो यह सुझाव देता है कि यह एसयूएलटी चयापचय पर निर्भर दवाओं की निकासी में हस्तक्षेप कर सकता है, और आगे विवो सत्यापन की आवश्यकता है।

5.2 SULT मेटाबोलिक स्थिरता अध्ययन

दवा के विकास में, एसयूएलटी चयापचय स्थिरता का अध्ययन इन विट्रो इनक्यूबेशन (हेपेटिक साइटोप्लाज्म/एपीएस) के माध्यम से किया जाता है, जिसे एलसी-एमएस/एमएस विश्लेषण के साथ मिलाकर दवा सल्फेशन दर और मेटाबोलाइट उत्पादन निर्धारित किया जाता है, प्रमुख एसयूएलटी उपप्रकार योगदान की पहचान की जाती है, चयापचय निकासी जोखिमों का मूल्यांकन किया जाता है, और संरचनात्मक अनुकूलन का मार्गदर्शन किया जाता है।

5.3 मेटाबोलिक सब्सट्रेट अनुसंधान

एसयूएलटी की सब्सट्रेट अनुसंधान विधि (चयापचय मार्ग पहचान विधि) सीधे सीवाईपी एंजाइमों के डिजाइन को संदर्भित कर सकती है, जो पहले प्रासंगिक उपप्रकारों की जांच के लिए रासायनिक निषेध का उपयोग करती है, और फिर उन्हें जीन रीकॉम्बिनेज के साथ सत्यापित करती है और उनके सापेक्ष योगदान की गणना करती है।

एसयूएलटी के रासायनिक निषेध परीक्षण का मुख्य सिद्धांत और तकनीकी मार्ग यह मूल्यांकन करना है कि मानव यकृत साइटोप्लाज्म प्रणाली में चयनात्मक अवरोधक क्वेरसेटिन और एसयूएलटी के डीसीएनपी को संशोधित करके मातृ चयापचय या मेटाबोलाइट उत्पादन बाधित है या नहीं।

5.4 एंजाइम निषेध अनुसंधान

SULT कई अंतर्जात पदार्थों और दवाओं के चयापचय में शामिल है। यदि दवाओं को एसयूएलटी की गतिविधि को रोकने के लिए विकसित किया जा रहा है, तो दवाओं को साझा करते समय संभावित सुरक्षा मुद्दे हो सकते हैं। SULT एंजाइम निषेध परख का मुख्य सिद्धांत और तकनीकी मार्ग SULT शुद्ध एंजाइम प्रणाली का उपयोग करना है ताकि यह पता लगाया जा सके कि मेटाबोलाइट पी-नाइट्रोफेनॉल सल्फेट का उत्पादन जांच दवाओं और पी-नाइट्रोफेनॉल जैसे जांच सब्सट्रेट्स को जोड़कर बाधित है या नहीं।

6 निष्कर्ष

सल्फ़ोट्रांसफ़ेरेज़ (SULT) दवा चयापचय, दवा - दवा अंतःक्रिया (DDI), और सुरक्षा मूल्यांकन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इसके द्वारा मध्यस्थता वाला सल्फेशन चयापचय दवा निकासी, सक्रियण, या विषाक्तता (जैसे हार्मोन दवाओं और पर्यावरण प्रदूषकों का चयापचय) को प्रभावित करता है, जबकि एंजाइम निषेध अध्ययन नैदानिक ​​​​डीडीआई जोखिम की भविष्यवाणी कर सकते हैं। एलसी-एमएस/एमएस तकनीक के साथ इन विट्रो मॉडल (लिवर साइटोप्लाज्म, पुनः संयोजक एंजाइम) के संयोजन से, दवा संरचना अनुकूलन और वैयक्तिकृत दवा का मार्गदर्शन करते हुए, SULT उपप्रकारों (जैसे SULT1A1, SULT2A1) के चयापचय योगदान को स्पष्ट किया जा सकता है। भविष्य में, ऑर्गेनॉइड जैसे उन्नत मॉडल एसयूएलटी अनुसंधान के अनुवादात्मक मूल्य को और बढ़ाएंगे, जिससे दवा विकास में चयापचय स्थिरता और सुरक्षा के लिए अधिक सटीक मूल्यांकन मानदंड उपलब्ध होंगे।

संदर्भ

ली, वाई., लिंडसे, जे., वांग, एल.एल., और झोउ, एस.एफ. (2008)। मानव साइटोसोलिक सल्फोट्रांसफेरेज़ की संरचना, कार्य और बहुरूपता। वर्तमान दवा चयापचय, 9(2),99-105.