Solusi iPhase untuk Penelitian Metabolisme Obat Surna

Solusi iPhase untuk Penelitian Metabolisme Obat Surna

Obat asam nukleat, karena karakteristik teknologi yang unik, telah menjadi fokus pengembangan obat baru dalam beberapa tahun terakhir. Obat asam nukleat termasuk RNA kecil yang mengganggu (siRNA), antisense oligonukleotida (ASO), microRNA (miRNA), RNA pengaktif kecil (sarna), RNA messenger (mRNA), aptamers, dan konjugat obat (ADC), adalah bentuk terapi gen. Di antaranya, obat siRNA, sebagai hotspot dalam penelitian dan pengembangan obat asam nukleat, telah banyak digunakan dalam pengembangan obat baru karena efisiensi pembungkaman gen yang tinggi, efek samping yang dapat dikendalikan, dan sintesis mudah. Mereka diharapkan menjadi obat yang paling menjanjikan untuk pengembangan obat baru setelah obat molekul kecil dan antibodi.

1. 1. Wawasan mekanistik tentang aksi obat siRNA

RNA interfering kecil (siRNA), juga disebut sebagai pembungkaman RNA, RNA yang mengganggu pendek, atau RNA non - coding, terdiri dari molekul RNA double - untai pendek biasanya 21-25 pasangan basa. Setelah sintesis, siRNA memasuki sel melalui endositosis. Sebagian kecil dari siRNA lolos dari degradasi lisosom dan memasuki sitoplasma, di mana ia dimasukkan ke dalam kompleks pembungkaman terinduksi RNA - yang diinduksi (RISC). Di dalam RISC, siRNA melepaskan dua untaian tunggal: untai indera dan untaian antisense. Untai indera dengan cepat terdegradasi dalam sitoplasma, sedangkan RISC, terikat pada untai antisense, diaktifkan. Kompleks kemudian secara selektif berikatan dengan mRNA target, memfasilitasi pembelahan dan degradasi berikutnya. Sebagai hasil dari degradasi mRNA, tingkat ekspresi gen target berkurang secara signifikan, pada akhirnya mengarah pada pembungkaman gen dan penghambatan terjemahan protein.

1. 2. Strategi Penelitian Metabolisme Obat SIRNA

In vivo, obat siRNA terutama dimetabolisme oleh nuklease dan eksonuklease yang ada dalam plasma dan jaringan, bukan oleh enzim metabolik fase I dan II di hati. Setelah modifikasi struktural, obat siRNA yang saat ini dipasarkan menunjukkan pengurangan metabolisme dalam aliran darah. Biasanya, sebagian besar obat siRNA dengan cepat diambil oleh hati, dengan fraksi yang lebih kecil didistribusikan ke jaringan lain, di mana mereka kemudian dimetabolisme oleh nuklease di hati atau jaringan lain. Untuk studi metabolisme in vivo obat siRNA, produk metabolisme biasanya diidentifikasi dan dianalisis secara kuantitatif dalam plasma, urin, tinja, dan jaringan target (seperti hati atau ginjal) dari model hewan.

Namun, selama tahap awal pengembangan obat, sejumlah besar senyawa, waktu eksperimental yang diperluas, dan biaya tinggi yang terkait dengan studi in vivo menimbulkan tantangan yang signifikan untuk skrining senyawa besar - skala dan optimasi struktural. Akibatnya, studi metabolisme in vitro sangat penting selama fase skrining awal perkembangan obat siRNA. Studi -studi ini menawarkan keunggulan penting, seperti siklus eksperimental throughput dan lebih pendek, yang secara signifikan dapat meningkatkan efisiensi skrining obat siRNA.

Tabel 1: Sistem Penelitian Metabolisme In Vitro untuk Obat SiRNA

1. 3. Produk yang relevan iPhase