Carboxylesterases (CES) katika kimetaboliki ya dawa: athari ya phenotyping na DDI

Keywords: Dawa ya kulevya - mwingiliano wa madawa ya kulevya (DDI), carboxylesterase 1, carboxylesterase 2, CES1, CES2, ini ya carboxylesterase, carboxylesterase ya matumbo, kizuizi cha enzyme ya CES, utulivu wa metabolic ya dawa, phenotyping ya athari.

Bidhaa ya iphase

Utangulizi

Carboxylesterases (CES) ni enzymes muhimu za hydrolytic zinazohusika katika kimetaboliki ya anuwai ya ester - na amide - zenye dawa. Kati ya hizi,Carboxylesterase 1 (CES1)naCarboxylesterase 2 (CES2)ndio maarufu zaidi kwa wanadamu. Usambazaji wao tofauti wa tishu na hali ya chini hufanya CES1 na CES2 katikati ya uelewa wa kimetaboliki ya dawa,Utulivu wa metabolic, naDawa za Kulevya - Maingiliano ya Dawakatika sayansi ya dawa.

CES1 na CES2: tofauti za kimuundo na za kazi

Carboxylesterase 1 (CES1) imeonyeshwa sana kwenye ini na inajulikana kamaIni ya carboxylesterase. Enzyme hii inajulikana kwa uainishaji wake mpana wa substrate, dawa za kulevya kama vile oseltamivir, methylphenidate, na clopidogrel. Kwa kulinganisha, carboxylesterase 2 (CES2) ni nyingi zaidi ndani ya utumbo, kwa hivyo mara nyingi huitwaCarboxylesterase ya ndani. CES2 ina jukumu muhimu katika kimetaboliki ya mawakala wa anticancer kama irinotecan na dawa kama vile capecitabine.

Usemi tofauti wa CES1 na CES2 huwafanya malengo muhimu katika ADME (kunyonya, usambazaji, kimetaboliki, na utaftaji). Wote wa ini ya carboxylesterase (CES1) na matumbo ya carboxylesterase (CES2) hupimwa mara kwa mara wakati wa hatua za mwanzo za maendeleo ya dawa.

Jukumu katika utulivu wa metabolic

Uimara wa metabolic ya dawa ni sehemu ya msingi ya maduka ya dawa. CES1 na CES2 hushawishi sana utulivu na nusu - maisha ya ester - yenye mawakala wa matibabu. CES1, kuwa carboxylesterase ya ini, inathiri kibali cha kimfumo na mfiduo wa plasma. CES2, kama carboxylesterase ya matumbo, kimsingi huathiri kwanza - kupitisha hydrolysis ya misombo inayosimamiwa kwa mdomo. Kutathmini jinsi enzymes hizi zinavyotangaza molekuli za mgombea husaidia kuongeza uundaji wa dawa na utoaji.

Mmenyuko phenotyping na Enzymes za CES

Mmenyuko phenotypingni muhimu kuamua Enzymes halisi inayohusika na biotransformation ya dawa. Wote CES1 na CES2 wanahusika mara kwa mara katika masomo haya kuelewa michango yao maalum. Phenotyping sahihi ya athari inaweza kufahamisha maendeleo ya dawa za kulevya iliyoundwa kwa uanzishaji na CES1 au CES2, kuwezesha utoaji wa dawa zilizolengwa na bioavailability iliyoboreshwa.

Watafiti hutumia enzymes za CES1 na CES2, microsomes ya ini (kwa shughuli ya carboxylesterase ya ini), na microsomes ya matumbo (kwa shughuli za matumbo ya carboxylesterase) kufanya phenotyping kamili ya athari. Lengo ni kupunguza utofauti na kuhakikisha kuwa njia za metabolic ziko vizuri - zina sifa.

CES Enzyme Inhibition na Dawa - Maingiliano ya Dawa

Uzuiaji wa Enzyme ya CESni wasiwasi unaokua kwa sababu ya uwezo wake wa kusababisha mwingiliano mkubwa wa dawa - madawa ya kulevya. Kuzuia CES1 kunaweza kudhoofisha kimetaboliki ya sehemu zake, na kusababisha kuongezeka kwa viwango vya dawa na sumu. Vivyo hivyo, kizuizi cha CES2 kwenye utumbo kinaweza kupunguza uanzishaji wa dawa, kupunguza ufanisi wa matibabu.

Dawa nyingi za preclinical na kliniki - Masomo ya mwingiliano wa dawa sasa ni pamoja na uchunguzi wa kizuizi cha enzyme ya CES. Hii inasaidia katika kutabiri tabia ya maduka ya dawa ya vyombo vipya vya kemikali na katika kubuni mikakati ya dosing ambayo hupunguza hatari.

Kwa mfano, Co - usimamizi wa kizuizi cha CES1 na methylphenidate inaweza kuinua viwango vya plasma ya dawa inayotumika, na kusababisha hatari ya athari mbaya. Vivyo hivyo, kizuizi cha CES2 wakati wa chemotherapy ya mchanganyiko inaweza kuingilia kati na uanzishaji wa irinotecan, kupunguza shughuli zake za anticancer.

Maombi katika utafiti wa dawa

Carboxylesterase 1 (CES1) na carboxylesterase 2 (CES2) zimekuwa zana muhimu katika utafiti wa kisasa wa dawa. Umuhimu wao unachukua:

• Kutabiri utulivu wa metabolic ya dawa.
• Kufanya phenotyping ya athari kwa ramani sahihi ya enzyme.
• Kutathmini kizuizi cha enzyme ya CES kwa utabiri wa dawa - mwingiliano wa dawa.
• Kubuni CES - Dawa zilizoamilishwa kwa utoaji bora.

Jukumu la CES1 kama carboxylesterase ya ini ya msingi na CES2 kama carboxylesterase kuu ya matumbo iko vizuri - imeanzishwa katika mipangilio ya utafiti wa kitaalam na ya viwandani. Kwa kuunganisha profiling ya CES katika bomba la maendeleo ya dawa, wanasayansi wanaweza kuunda dawa salama na bora zaidi.

Hitimisho

Kwa kumalizia, carboxylesterase 1 na carboxylesterase 2 ni zaidi ya enzymes za metabolic - ni washawishi muhimu wa hatua za dawa na usalama. Kuzingatia mbili juu ya CES1 (ini carboxylesterase) na CES2 (matumbo ya carboxylesterase) katika utulivu wa metabolic ya dawa, athari ya athari, kizuizi cha enzyme ya CES, na mwingiliano wa dawa za kulevya inahakikisha kuwa wagombea wa dawa ni vizuri - zinaonyeshwa kabla ya majaribio ya kliniki. Uelewa wa kina wa kazi ya CES sio tu kuwezesha muundo mzuri wa dawa lakini pia huongeza kiwango cha mafanikio ya mawakala wa matibabu wanaoingia sokoni.