Sulfotransferase(SULT) kwa Utafiti wa DDI, Uthabiti wa Kimetaboliki, na Kizuizi cha Enzyme

Maneno muhimu: dawa-mwingiliano wa dawa (DDI), sulfotransferase (SULT), kizuizi cha kimeng'enya, kimetaboliki ya SULT, uthabiti wa kimetaboliki, kimeng'enya cha binadamu SULT1A1, kimeng'enya cha SULT1A3 cha binadamu, kimeng'enya SULT1B1, binadamu SULT1C2, kimeng'enya SULT1C4 SULT, kimeng'enya cha binadamu SULT11E2

1 IPHASE Inazalisha

2 Utafiti wa Enzymatic katika Maendeleo ya Dawa

Katika ukuzaji wa dawa, utafiti wa phenotypes za kimetaboliki na kizuizi cha kimetaboliki ya vimeng'enya vya kimetaboliki kama vile CYP450, UGT, SULT, n.k. ni muhimu. Utafiti wa phenotype wa kimetaboliki hutumia miundo ya ndani pamoja na teknolojia ya LC-MS/MS kutambua njia kuu za kimetaboliki, vimeng'enya muhimu vya kimetaboliki, na vigezo vyake vya kinetic (kama vile Km/Vmax) vya dawa, na kutathmini athari za upolimishaji jeni kwenye dawa maalum. Utafiti wa kizuizi cha enzyme unazingatia athari za kuzuia dawa au misombo kwenye vimeng'enya vya kimetaboliki (kama vile kizuizi kinachoweza kutenduliwa/ kisichoweza kutenduliwa), kupima thamani za IC50/Ki kutabiri.mwingiliano wa madawa ya kulevya (DDI)hatari. Masomo haya yanatoa msingi wa kisayansi wa kuboresha muundo wa dawa, kutathmini usalama (kama vile kutambua metabolite zenye sumu), na kuelekeza dawa kwa usahihi. Changamoto kuu iko katika ubadilishaji wa data ya in vitro hadi katika vivo na unyeti wa utambuzi wa metabolites za chini. Katika siku zijazo, miundo ya hali ya juu kama vile organoids inaweza kutumika kuongeza uaminifu wa utafiti.

3 Sulfotransferase (SULT)

Sulfotransferase (SULT)ni aina ya uhamishaji ambayo huchochea uhamishaji wa vikundi vya salfati na inahusika katika ubadilishanaji wa misombo ya asili (kama vile homoni na neurotransmitters) na misombo ya nje (kama vile madawa ya kulevya na uchafuzi wa mazingira). Sulfotransferases ziko hasa kwenye cytoplasm na vifaa vya Golgi, vinavyohusika katika utengamano wa substrates ndogo za molekuli (kama vile madawa ya kulevya, homoni, neurotransmitters) na molekuli kubwa (kama vile peptidi, protini, lipids, glycosaminoglycans). Sulfotransferasi zimetambuliwa kuwa na aina ndogo ndogo, haswa ikiwa ni pamoja na SULT1, SULT2, na SULT4. Utendaji mbaya wa sulfotransferase unaweza kusababisha kimetaboliki isiyo ya kawaida ya dawa, saratani, shida ya mfumo wa endocrine na shida ya neva.

4 Sulfation/Sulfation Metabolism

Umetaboli wa salfoni (pia hujulikana kama kimetaboliki ya sulfation) una jukumu muhimu katika uondoaji wa madawa ya kulevya na ni msingi muhimu kwa maendeleo mapya ya madawa ya kulevya na matumizi ya kimatibabu ya madawa ya kulevya. Sulfotransferase ya binadamu (pia inajulikana kama sulfatase) ina substrates mbalimbali katika mwili, hasa kusambazwa katika viungo kama vile ini, utumbo mwembamba, figo, na mapafu. SULTs za kawaida za binadamu ni pamoja naSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, naSULT1C4 (Jedwali 1). Kwa substrates nyingi, kimetaboliki ya sulfotransferase mara nyingi huonyesha sifa za kawaida za kuzuia substrate; Viwango vya chini vya ukolezi wa substrate kwa kawaida huchochea kujieleza kwa kimeng'enya.

Jedwali 1 Usambazaji na utendakazi wa nusufamilia kuu ya SULT katika mwili wa binadamu

Matumizi 5 Muhimu ya SULT katika Maendeleo ya Dawa

5.1 Tathmini ya In Vitro ya DDI Kulingana na Kimetaboliki

Tathmini ya ndani ya DDI iliyopatanishwa na SULT hufanywa hasa kupitia vizuizi vilivyochaguliwa (kama vile quercetin, DCNP) au mifumo ya kimeng'enya recombinant katika saitoplazimu ya ini ya binadamu au miundo ya seli inayoonyesha aina ndogo ndogo za SULT. Ubunifu wa majaribio kawaida hujumuisha:

Uchambuzi wa phenotype ya kimetaboliki: Kadiria kiwango cha uzalishaji wa metabolite iliyotiwa salfa kwa LC-MS/MS na ukokote kiwango cha kizuizi (thamani ya IC50/Ki).

Utabiri wa hatari ya kiafya: Ikiwa kiviza kitapunguza kwa kiasi kikubwa uzalishaji wa metabolite (kiwango cha kizuizi>50%), inapendekeza kwamba inaweza kuingilia kati uondoaji wa dawa zinazotegemea kimetaboliki ya SULT, na uthibitisho zaidi katika vivo unahitajika.

5.2 Utafiti wa Utulivu wa Kimetaboliki wa SULT

Katika ukuzaji wa dawa, uchunguzi wa uthabiti wa kimetaboliki wa SULT unafanywa kupitia incubation ya in vitro (hepatic cytoplasm/APS) pamoja na LC-MS/MS uchambuzi ili kuamua kiwango cha usalfa wa dawa na uzalishaji wa metabolite, kutambua michango muhimu ya aina ndogo ya SULT, kutathmini hatari za kibali cha kimetaboliki, na mwongozo wa uboreshaji wa muundo.

5.3 Utafiti wa Kimetaboliki

Mbinu ya utafiti wa sehemu ndogo (mbinu ya utambulisho wa njia ya kimetaboliki) ya SULT inaweza kurejelea moja kwa moja muundo wa vimeng'enya vya CYP, ambavyo kwanza hutumia kizuizi cha kemikali kuchunguza aina ndogo husika, na kisha kuzithibitisha kwa kutumia jeni recombinases na kukokotoa mchango wao wa jamaa.

Kanuni kuu na njia ya kiufundi ya jaribio la kuzuia kemikali la SULT ni kutathmini kama kimetaboliki ya mama au uzalishaji wa metabolite umezuiwa kwa kurekebisha vizuizi teule vya Quercetin na DCNP ya SULT katika mfumo wa saitoplazimu ya binadamu.

5.4 Utafiti wa Kizuizi cha Enzyme

SULT inahusika katika kimetaboliki ya dutu nyingi za asili na dawa. Ikiwa dawa zinatengenezwa ili kuzuia shughuli za SULT, kunaweza kuwa na masuala ya usalama wakati wa kushiriki dawa. Kanuni kuu na njia ya kiufundi ya kipimo cha kuzuia kimeng'enya cha SULT ni kutumia mfumo wa kimeng'enya safi wa SULT kugundua ikiwa uzalishwaji wa metabolite p-nitrophenol sulfate umezuiwa kwa kuongeza dawa za uchunguzi na substrates za uchunguzi kama vile p-nitrophenol.

6 Hitimisho

Sulfotransferase (SULT) ina jukumu muhimu katika kimetaboliki ya dawa, mwingiliano wa dawa-dawa (DDI), na tathmini ya usalama. Umetaboli wa salfa unaopatanishwa nayo huathiri uondoaji wa dawa, uanzishaji, au sumu (kama vile kimetaboliki ya dawa za homoni na uchafuzi wa mazingira), wakati tafiti za kuzuia vimeng'enya zinaweza kutabiri hatari ya kiafya ya DDI. Kwa kuchanganya miundo ya ndani (saitoplazimu ya ini, vimeng'enya recombinant) na teknolojia ya LC-MS/MS, michango ya kimetaboliki ya aina ndogo za SULT (kama vile SULT1A1, SULT2A1) inaweza kubainishwa, ikiongoza uboreshaji wa muundo wa dawa na dawa maalum. Katika siku zijazo, miundo ya hali ya juu kama vile organoids itaboresha zaidi thamani ya tafsiri ya utafiti wa SULT, ikitoa vigezo sahihi zaidi vya tathmini ya uthabiti na usalama wa kimetaboliki katika ukuzaji wa dawa.

Rejea

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). Muundo, kazi na polymorphism ya sulfotransferase ya cytosolic ya binadamu. Kimetaboliki ya sasa ya dawa, 9(2), 99-105.