Iphase Solutions สำหรับยา siRNA ในการวิจัยการเผาผลาญในหลอดทดลอง

Iphase Solutions สำหรับยา siRNA ในการวิจัยการเผาผลาญในหลอดทดลอง

ยากรดนิวคลีอิกเนื่องจากลักษณะทางเทคโนโลยีที่เป็นเอกลักษณ์ของพวกเขาได้กลายเป็นจุดสนใจของการพัฒนายาใหม่ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ยากรดนิวคลีอิกรวมถึง RNA ขนาดเล็กที่รบกวน (siRNA), antisense oligonucleotides (ASO), microRNA (miRNA), RNA ที่เปิดใช้งานขนาดเล็ก (sarna), Messenger RNA (mRNA), aptamers และแอนติบอดี - ยาคอนจูเกต (ADC) ในบรรดาเหล่านี้ยา siRNA ซึ่งเป็นฮอตสปอตในการวิจัยและพัฒนายากรดนิวคลีอิกได้ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในการพัฒนายาใหม่เนื่องจากประสิทธิภาพการปิดเสียงของยีนสูงผลข้างเคียงที่ควบคุมได้และการสังเคราะห์ง่าย พวกเขาคาดว่าจะเป็นยาที่มีแนวโน้มมากที่สุดสำหรับการพัฒนายาใหม่หลังจากโมเลกุลขนาดเล็กและยาแอนติบอดี

1. 1. กลไกข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการกระทำของยา siRNA

RNA ที่แทรกแซงขนาดเล็ก (siRNA) หรือที่เรียกว่า Silencing RNA, RNA ที่แทรกซึมสั้น ๆ , หรือไม่ใช่ - การเข้ารหัส RNA, ประกอบด้วยโมเลกุล RNA คู่สั้น ๆ เมื่อทำการสังเคราะห์ siRNA จะเข้าสู่เซลล์ผ่าน endocytosis เศษส่วนของ siRNA หลบหนีการย่อยสลาย lysosomal และเข้าสู่ไซโตพลาสซึมซึ่งมันถูกรวมเข้ากับ RNA - เหนี่ยวนำให้เกิดการปิดเสียงคอมเพล็กซ์ (RISC) ภายใน RISC, siRNA ผ่อนคลายลงในสองเส้นเดี่ยว: สายความรู้สึกและเส้น antisense ความรู้สึกนั้นลดลงอย่างรวดเร็วในไซโตพลาสซึมในขณะที่ RISC ถูกผูกไว้กับ antisense strand จะถูกเปิดใช้งาน คอมเพล็กซ์นั้นเลือกผูกกับ mRNA เป้าหมายอำนวยความสะดวกในการแยกและการย่อยสลายที่ตามมา อันเป็นผลมาจากการย่อยสลาย mRNA ระดับการแสดงออกของยีนเป้าหมายจะลดลงอย่างมีนัยสำคัญในที่สุดนำไปสู่การปิดเสียงของยีนและการยับยั้งการแปลโปรตีน

1. 2. กลยุทธ์การวิจัยการเผาผลาญยา siRNA

ในร่างกายยา siRNA ส่วนใหญ่จะถูกเผาผลาญโดยนิวเคลียสและ exonucleases ที่มีอยู่ในพลาสมาและเนื้อเยื่อแทนที่จะเป็นเอนไซม์เมตาบอลิซึมของระยะที่ 1 และ II ในตับ หลังจากการปรับเปลี่ยนโครงสร้างยาเสพติด SiRNA ที่วางตลาดในปัจจุบันแสดงการเผาผลาญลดลงในกระแสเลือด โดยทั่วไปแล้วยา siRNA ส่วนใหญ่จะถูกนำขึ้นอย่างรวดเร็วโดยตับโดยมีส่วนเล็ก ๆ กระจายไปยังเนื้อเยื่ออื่น ๆ ซึ่งต่อมาพวกเขาจะถูกเผาผลาญโดยนิวเคลียสในตับหรือเนื้อเยื่ออื่น ๆ สำหรับการศึกษาการเผาผลาญในร่างกายของยา siRNA ผลิตภัณฑ์เมตาบอลิซึมมักจะถูกระบุและวิเคราะห์เชิงปริมาณในพลาสมาปัสสาวะอุจจาระและเนื้อเยื่อเป้าหมาย (เช่นตับหรือไต) จากแบบจำลองสัตว์

อย่างไรก็ตามในช่วงเริ่มต้นของการพัฒนายาสารประกอบจำนวนมาก, ระยะเวลาการทดลองขยายและค่าใช้จ่ายสูงที่เกี่ยวข้องกับการศึกษาในร่างกายทำให้เกิดความท้าทายที่สำคัญสำหรับการคัดกรองสารประกอบขนาดใหญ่ - เป็นผลให้การศึกษาการเผาผลาญในหลอดทดลองมีความสำคัญเป็นพิเศษในระหว่างขั้นตอนการตรวจคัดกรองต้นของการพัฒนายา siRNA การศึกษาเหล่านี้นำเสนอข้อได้เปรียบที่โดดเด่นเช่นปริมาณงานที่สูงและรอบการทดลองที่สั้นลงซึ่งสามารถเพิ่มประสิทธิภาพของการตรวจคัดกรองยา siRNA ได้อย่างมีนัยสำคัญ

ตารางที่ 1: ระบบวิจัยเมตาบอลิซึมในหลอดทดลองสำหรับยา siRNA

1. 3. ผลิตภัณฑ์ที่เกี่ยวข้องกับ iphase