ইন ভিট্রো ড্রাগ ট্রান্সপোর্টারের ইন ভিট্রো মূল্যায়ন: এবিসি ভেসিকল এবং এসএলসি ট্রান্সপোর্টার সেলগুলির ভূমিকা অন্বেষণ করা

কীওয়ার্ড: ATP-বাইন্ডিং ক্যাসেট(ABC), ABC ট্রান্সপোর্টার, SLC ট্রান্সপোর্টার, মেমব্রেন ভেসিকল, MDR1(P-gp), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OATP1B1, MDCK II, Caco-2, ট্রান্সপোর্টার ইনহিবিশন, ট্রান্সপোর্টার ইনহিবিশন, ICH2 ICH2 সাবডেন্ট্যান্স ট্রান্সপোর্টার ইন্টারঅ্যাকশন স্টাডিজ, HEK293 MOCK, MOCK SLC ট্রান্সপোর্টার।

আইফেস পণ্য

পটভূমি

ক্লিনিকাল অ্যাপ্লিকেশানগুলিতে রোগীরা প্রায়শই একসাথে একাধিক ওষুধ ব্যবহার করে এবং এই ওষুধগুলি ড্রাগ-ড্রাগ ইন্টারঅ্যাকশন(DDI) তৈরি করতে পারে যা গুরুতর প্রতিকূল প্রতিক্রিয়া সৃষ্টি করতে বা চিকিত্সার কার্যকারিতা পরিবর্তন করার সম্ভাবনা রাখে। ডিডিআই মূল্যায়ন সাধারণত ইন ভিট্রো টেস্টিং দিয়ে শুরু হয় সম্ভাব্য ডিডিআই মেকানিজম ব্যাখ্যা করতে এবং আরও অধ্যয়নের জন্য গতিগত পরামিতি প্রাপ্ত করার জন্য ওষুধের স্বভাবকে প্রভাবিত করতে পারে এমন কারণগুলি সনাক্ত করতে। ড্রাগ মেটাবোলাইজিং এনজাইমগুলি দীর্ঘকাল ধরে ডিডিআই গবেষণার কেন্দ্রবিন্দু। সাম্প্রতিক বছরগুলিতে, আণবিক জীববিজ্ঞান প্রযুক্তির বিকাশের সাথে, ইন ভিট্রো ড্রাগ ট্রান্সপোর্টারদের অধ্যয়নে উল্লেখযোগ্য অগ্রগতি হয়েছে, এবং ট্রান্সপোর্টার ভিত্তিক ডিডিআইগুলির ইন ভিট্রো মূল্যায়নের গুরুত্ব ক্রমবর্ধমান মনোযোগ আকর্ষণ করেছে।

পরিবহনকারী এবং তাদের ভূমিকা

ট্রান্সপোর্টার বলতে বিভিন্ন টিস্যুর কোষের ঝিল্লি জুড়ে ট্রান্সমেমব্রেন প্রোটিন বোঝায় যা জৈবিক ঝিল্লির মধ্যে এবং বাইরে অন্তঃসত্ত্বা বা বহির্মুখী পদার্থের প্রবেশ এবং প্রস্থানের মধ্যস্থতা করে। ইন ভিট্রো ড্রাগ ট্রান্সপোর্টার হল প্রোটিনগুলির জন্য একটি সাধারণ শব্দ যা ওষুধগুলিকে সাবস্ট্রেট হিসাবে গ্রহণ করে, টিস্যু বা অঙ্গগুলির কোষের ঝিল্লির পৃষ্ঠে বিদ্যমান এবং ট্রান্সমেমব্রেন ড্রাগ পরিবহনের কাজটি গ্রহণ করে, প্রধানত দুটি পরিবার সহ: ATP-বাইন্ডিং ক্যাসেট(ABC)সুপারফ্যামিলি এবং সলিউট ক্যারিয়ার সুপারফ্যামিলি (এসএলসি ট্রান্সপোর্ট), যা ট্রান্সমেমব্রেন ড্রাগ পরিবহন প্রক্রিয়ায় আধিপত্য বিস্তার করে।

এবিসি পরিবহনকারীরাATP-নির্ভর ট্রান্সপোর্টার যারা সক্রিয়ভাবে কোষের ঝিল্লি জুড়ে বিভিন্ন সাবস্ট্রেট (যেমন, আয়ন, লিপিড এবং ওষুধ) স্থানান্তর করে, প্রায়শই ঘনত্ব গ্রেডিয়েন্টের বিরুদ্ধে। এগুলি ড্রাগ প্রতিরোধ, বিপাক এবং সেলুলার ডিটক্সিফিকেশনে মূল ভূমিকা পালন করে।এসএলসি পরিবহনকারীরাবেশিরভাগই সেকেন্ডারি সক্রিয় বা সুবিধাজনক পরিবহনকারী যা গ্লুকোজ, অ্যামিনো অ্যাসিড এবং নিউরোট্রান্সমিটারের মতো দ্রবণের চলাচলের মধ্যস্থতা করে। ABC ট্রান্সপোর্টারদের থেকে ভিন্ন, তাদের সরাসরি ATP এর প্রয়োজন হয় না কিন্তু আয়ন গ্রেডিয়েন্টের উপর নির্ভর করে।

যেসব পরিবহনকারীরা ওষুধের প্রবাহের মধ্যস্থতা করে তাদের মধ্যে প্রধানত P-glycoprotein (P-gp), বা মাল্টি-ড্রাগ রেজিস্ট্যান্স 1 প্রোটিন (MDR1), স্তন ক্যান্সার প্রতিরোধের প্রোটিন (BCRP) অন্তর্ভুক্ত থাকে। তারা ATP-বাইন্ডিং ক্যাসেট(ABC) ট্রান্সপোর্টার পরিবারের সদস্য, যারা ওষুধ এবং অন্তঃসত্ত্বা পদার্থ পরিবহনের জন্য হাইড্রোলাইজড ATP-এর শক্তি ব্যবহার করে। কোষে ওষুধের প্রবেশের মধ্যস্থতাকারী পরিবহনকারীরা ফার্মাকোলজিক্যাল প্রভাব প্রয়োগের জন্য লক্ষ্যস্থলে সাবস্ট্রেটগুলি নিয়ে যেতে পারে এবং দ্রবণ পরিবহনকারী পরিবারের সদস্যদের অন্তর্ভুক্ত, প্রধানত অর্গানিক অ্যানিয়ন ট্রান্সপোর্টিং পলিপেপটাইড (OATPs), জৈব অ্যানিয়ন ট্রান্সপোর্টার (OATs), মাল্টিড্রাগ এবং টক্সিন এক্সট্রুশন প্রোটিন (সিটিএমএটি) ইত্যাদি।

মূল পরিবহনকারী এবং তাদের ভূমিকা:

• -বিএসইপি(বাইল সল্ট এক্সপোর্ট পাম্প):লিভারে বাইল অ্যাসিড নিঃসরণের জন্য গুরুত্বপূর্ণ, BSEP কর্মহীনতা কোলেস্ট্যাটিক লিভার রোগের সাথে যুক্ত। ড্রাগ-প্ররোচিত --BSEP বাধা হেপাটোটক্সিসিটি হতে পারে
• -বিসিআরপি(স্তন ক্যান্সার প্রতিরোধী প্রোটিন):BCRP কেমোথেরাপিউটিকস এবং অ্যান্টিভাইরালগুলির জৈব উপলভ্যতাকে প্রভাবিত করে, কোষ থেকে স্তরগুলি রপ্তানি করে এবং প্ল্যাসেন্টাল এবং রক্তকে প্রভাবিত করে- মস্তিষ্কের বাধা অনুপ্রবেশকে প্রভাবিত করে।
• -MATE1/MATE2-K(মাল্টিড্রাগ এবং টক্সিন এক্সট্রুশন প্রোটিন):রেনাল এবং হেপাটিক টিস্যুতে অবস্থিত, MATE1 এবং MATE2-K নির্গত ক্যাটানিক ওষুধ, OCT2 এর সাথে সিনার্জিস্টিকভাবে কাজ করে রেনাল ক্ষরণের মধ্যস্থতা করতে।
• -OATP1B1(SLCO1B1):স্ট্যাটিন ক্লিয়ারেন্সের জন্য একটি হেপাটিক আপটেক ট্রান্সপোর্টার গুরুত্বপূর্ণ। OATP1B1 বিলিরুবিক অ্যাসিড, বিলিরুবিন, স্টেরয়েড-কাপল্ড যৌগ, এবং থাইরয়েড হরমোনের মতো অন্তঃসত্ত্বা যৌগ গ্রহণের পাশাপাশি স্ট্যাটিন, অ্যান্টিবায়োটিক, অ্যান্টিভাইরাল এবং অ্যান্টিভাইরাল ওষুধের মতো বিস্তৃত ক্লিনিকাল ওষুধের হেপাটিক ক্লিয়ারেন্সের মধ্যস্থতায় একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে।
• -OAT1(SLC22A6):নেফ্রোটক্সিসিটি ঝুঁকিকে প্রভাবিত করে অ্যান্টিভাইরাল এবং এনএসএআইডি সহ অ্যানিয়নের রেনাল গ্রহণের মধ্যস্থতা করে।

ট্রান্সপোর্টার ইনহিবিশন এবং ডিডিআই

পরিবহনকারী বাধাড্রাগ বিকাশের একটি অপরিহার্য দিক। ট্রান্সপোর্টার ইনহিবিশন ড্রাগ-ড্রাগ ইন্টারঅ্যাকশন (DDI) এর শোষণ, বন্টন, বিপাক এবং সহ-শাসিত ওষুধের নির্গমনকে প্রভাবিত করে একটি মুখ্য ভূমিকা পালন করে। এমডিআর 1(পি একইভাবে, OATP1B1-এর মতো গ্রহণকারী পরিবহনকে বাধা দিলে হেপাটিক ওষুধের ছাড়পত্র কমে যেতে পারে, অন্যদিকে BSEP নিষেধাজ্ঞা পিত্ত অ্যাসিড পরিবহনে হস্তক্ষেপ করতে পারে, কোলেস্টেসিসের ঝুঁকি বাড়ায়। উপরন্তু, MATE1, MATE2-K, এবং OAT1 এর মত পরিবহণকারী, যা রেনাল ড্রাগ নির্মূলের জন্য অত্যন্ত গুরুত্বপূর্ণ, যখন বাধা দেওয়া হয়, তখন রেনাল রেচন পরিবর্তন করতে পারে এবং ড্রাগ জমাতে অবদান রাখতে পারে। ইন ভিট্রো মডেল, সহMDCK IIএবংCaco-2সেল লাইনগুলি, এই ট্রান্সপোর্টার মিথস্ক্রিয়া মূল্যায়ন করতে ব্যাপকভাবে ব্যবহৃত হয়, ড্রাগ বিকাশের সময় ডিডিআই সম্ভাব্যতার প্রয়োজনীয় অন্তর্দৃষ্টি প্রদান করে।

ট্রান্সপোর্টার স্টাডিজের জন্য ভিট্রো মডেলগুলিতে

ট্রান্সপোর্টার ফাংশন বোঝা এবং ট্রান্সপোর্টার ভবিষ্যদ্বাণী করা-মধ্যস্থ ডিডিআই বিশেষ সেল মডেলের উপর নির্ভর করে। গবেষকরা ব্যবহার করেনHEK293 মকএকটি নেতিবাচক নিয়ন্ত্রণ হিসাবে কোষ, নিশ্চিত করে যে কোনো পর্যবেক্ষিত পরিবহন নির্দিষ্ট ট্রান্সপোর্টারের কারণে। HEK293 MOCK একটি সামঞ্জস্যপূর্ণ পটভূমি প্রদান করে, যখন HEK293 MOCK পরীক্ষামূলক সুনির্দিষ্টতা যাচাই করার কেন্দ্রে থাকে। একটি পদ্ধতি ব্যবহার করেঝিল্লি vesiclesকোষের অতিরিক্ত এক্সপ্রেসিং ট্রান্সপোর্টার থেকে, প্রায়ই HEK293 MOCK কোষ থেকে বিচ্ছিন্ন। একইভাবে,MOCK SLC পরিবহনকারীনির্দিষ্ট ট্রান্সপোর্টার কার্যকলাপকে অ-নির্দিষ্ট গ্রহণ থেকে আলাদা করার জন্য মডেলগুলি গুরুত্বপূর্ণ। MOCK SLC ট্রান্সপোর্টার অ্যাসেস নিশ্চিত করে যে পর্যবেক্ষণ করা সাবস্ট্রেট মুভমেন্ট ট্রান্সপোর্টার-নির্ভর, এবং MOCK SLC ট্রান্সপোর্টার পরীক্ষাগুলি মডেলের নির্ভরযোগ্যতাকে শক্তিশালী করে। HEK293 MOCK এবং MOCK SLC ট্রান্সপোর্টার ব্যবহার করে এই দ্বৈত পদ্ধতিটি সেলুলার মেটাবলিজম থেকে হস্তক্ষেপ ছাড়াই ATP-নির্ভর পরিবহন অধ্যয়ন করার ক্ষমতা বাড়ায়।

মানুষের কোলন কার্সিনোমা থেকে প্রাপ্ত Caco-2 সেল লাইন হল আরেকটি আদর্শ মডেল যা অন্ত্রের ওষুধ শোষণকে অনুকরণ করতে ব্যবহৃত হয়। এটির এন্টারোসাইটের মধ্যে পার্থক্য করার ক্ষমতা

অধিকন্তু, ট্রান্সপোর্টার-নির্দিষ্ট মডেল যেমন হিউম্যান বিসিআরপি এক্সপ্রেসিং কোষগুলি সাবস্ট্রেটের নির্দিষ্টতা, ড্রাগ পরিবহনের গতিগত আচরণ এবং ইনহিবিটররা ট্রান্সপোর্টারের কার্যকলাপকে কতটা পরিবর্তন করতে পারে তা তদন্ত করতে সক্ষম করে। ভেসিকুলার অ্যাসেস থেকে ডেটার সাথে একত্রিত হলে, এই সেলুলার সিস্টেমগুলি ট্রান্সপোর্টার-মধ্যস্থিত ড্রাগ ডিসপোজিশনের গতিশীলতার মধ্যে ব্যাপক অন্তর্দৃষ্টি প্রদান করে।

উপসংহার

সংক্ষেপে, ওষুধের নিরাপত্তা এবং কার্যকারিতা অপ্টিমাইজ করার জন্য ট্রান্সপোর্টার মিথস্ক্রিয়া বোঝা গুরুত্বপূর্ণ। ট্রান্সপোর্টার যেমন MDR1(P-gp), BCRP, এবং BSEP পাশাপাশি আপটেক ট্রান্সপোর্টার যেমন OATP 1B1 এবং OAT1 slc ট্রান্সপোর্টার ড্রাগ ফার্মাকোকিনেটিক্সে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। MDCK II, Caco-2, হিউম্যান BCRP এক্সপ্রেসিং সেল এবং হিউম্যান MDR1 নককিন MDCK II সেল সহ ইন ভিট্রো মডেলগুলির ব্যবহার কিভাবে ট্রান্সপোর্টার ইনহিবিশন ড্রাগ-ড্রাগ মিথস্ক্রিয়া এবং সামগ্রিক ড্রাগ ডিসপোজিশনকে প্রভাবিত করতে পারে তা বোঝার জন্য একটি শক্তিশালী কাঠামো প্রদান করে। ক্লিনিকাল সেটিংসে ওষুধের কার্যকারিতা এবং নিরাপত্তা অপ্টিমাইজ করার জন্য এই অন্তর্দৃষ্টিগুলি অমূল্য।