இன் விட்ரோ மருந்து டிரான்ஸ்போர்ட்டரின் இன் விட்ரோ மதிப்பீடு: ஏபிசி வெசிகல்ஸ் மற்றும் எஸ்எல்சி டிரான்ஸ்போர்ட்டர் செல்களின் பாத்திரங்களை ஆராய்தல்

முக்கிய வார்த்தைகள்: ஏடிபி-பைண்டிங் கேசட்(ஏபிசி), ஏபிசி டிரான்ஸ்போர்ட்டர், எஸ்எல்சி டிரான்ஸ்போர்ட்டர், மெம்ப்ரேன் வெசிகல், MDR1(P-gp), BSEP, BCRP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OATP1B1, MDCK II, Caco-2, டிரான்ஸ்போர்ட்டர் சப்ஸ்போர்ட்டிஃபிகேஷன், ICH1Guidraft மருந்து தொடர்பு ஆய்வுகள், HEK293 MOCK, MOCK SLC டிரான்ஸ்போர்ட்டர்.

IPHASE தயாரிப்புகள்

பின்னணி

மருத்துவப் பயன்பாடுகளில், நோயாளிகள் ஒரே நேரத்தில் பல மருந்துகளைப் பயன்படுத்துகின்றனர், மேலும் இந்த மருந்துகள் மருந்து-மருந்து இடைவினைகளை (டிடிஐ) உருவாக்கலாம், அவை தீவிரமான பாதகமான எதிர்விளைவுகளை ஏற்படுத்தும் அல்லது சிகிச்சையின் செயல்திறனை மாற்றும் திறன் கொண்டவை. DDI மதிப்பீடு பொதுவாக சாத்தியமான DDI வழிமுறைகளை தெளிவுபடுத்துவதற்கும், மேலும் ஆய்வுக்கான இயக்கவியல் அளவுருக்களைப் பெறுவதற்கும் போதைப்பொருள் மாற்றத்தை பாதிக்கக்கூடிய காரணிகளை அடையாளம் காணும் சோதனையில் தொடங்குகிறது. மருந்து வளர்சிதை மாற்ற நொதிகள் நீண்ட காலமாக டிடிஐ ஆராய்ச்சியின் மையமாக உள்ளன. சமீபத்திய ஆண்டுகளில், மூலக்கூறு உயிரியல் தொழில்நுட்பத்தின் வளர்ச்சியுடன், விட்ரோ மருந்து கடத்திகள் பற்றிய ஆய்வில் குறிப்பிடத்தக்க முன்னேற்றம் ஏற்பட்டுள்ளது, மேலும் டிரான்ஸ்போர்ட்டர் அடிப்படையிலான டிடிஐகளின் இன் விட்ரோ மதிப்பீட்டின் முக்கியத்துவம் அதிகரித்து கவனத்தை ஈர்த்துள்ளது.

போக்குவரத்து மற்றும் அவர்களின் பாத்திரங்கள்

டிரான்ஸ்போர்ட்டர் என்பது பல்வேறு திசுக்களின் உயிரணு சவ்வு முழுவதும் உள்ள டிரான்ஸ்மேம்பிரேன் புரதங்களைக் குறிக்கிறது, அவை உயிரியல் சவ்வுகளுக்குள் மற்றும் வெளியே உள்ள எண்டோஜெனஸ் அல்லது வெளிப்புற பொருட்களின் நுழைவு மற்றும் வெளியேற்றத்தை மத்தியஸ்தம் செய்கின்றன. இன் விட்ரோ மருந்து டிரான்ஸ்போர்ட்டர் என்பது புரதங்களை அடி மூலக்கூறுகளாக எடுத்துக் கொள்ளும், திசுக்கள் அல்லது உறுப்புகளின் செல் சவ்வு மேற்பரப்பில் உள்ளது மற்றும் டிரான்ஸ்மேம்பிரேன் மருந்துப் போக்குவரத்தின் செயல்பாட்டை எடுத்துக் கொள்ளும், முக்கியமாக இரண்டு குடும்பங்கள் உட்பட: ஏடிபி-பைண்டிங் கேசட்(ஏபிசி)சூப்பர் குடும்பம் மற்றும் கரைப்பான் கேரியர் சூப்பர்ஃபாமிலி (SLC போக்குவரத்து), இது டிரான்ஸ்மெம்பிரேன் மருந்து போக்குவரத்து செயல்முறையில் ஆதிக்கம் செலுத்துகிறது.

ஏபிசி டிரான்ஸ்போர்ட்டர்கள்ATP-சார்ந்த டிரான்ஸ்போர்ட்டர்கள் செல் சவ்வுகள் முழுவதும் பல்வேறு அடி மூலக்கூறுகளை (எ.கா., அயனிகள், லிப்பிடுகள் மற்றும் மருந்துகள்) தீவிரமாக நகர்த்துகின்றன, பெரும்பாலும் செறிவு சாய்வுகளுக்கு எதிராக. அவை மருந்து எதிர்ப்பு, வளர்சிதை மாற்றம் மற்றும் செல்லுலார் நச்சுத்தன்மை ஆகியவற்றில் முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன.SLC டிரான்ஸ்போர்ட்டர்கள்குளுக்கோஸ், அமினோ அமிலங்கள் மற்றும் நரம்பியக்கடத்திகள் போன்ற கரைசல்களின் இயக்கத்தை மத்தியஸ்தம் செய்யும் இரண்டாம் நிலை செயலில் அல்லது எளிதாக்கப்பட்ட டிரான்ஸ்போர்ட்டர்கள். ஏபிசி டிரான்ஸ்போர்ட்டர்களைப் போலல்லாமல், அவர்களுக்கு நேரடியாக ஏடிபி தேவையில்லை ஆனால் அயன் சாய்வுகளை நம்பியிருக்கிறது.

போதைப்பொருள் வெளியேற்றத்தை மத்தியஸ்தம் செய்யும் டிரான்ஸ்போர்ட்டர்களில் முக்கியமாக P-கிளைகோபுரோட்டீன் (P-gp), அல்லது பல-மருந்து எதிர்ப்பு 1 புரதம் (MDR1), மார்பக புற்றுநோய் எதிர்ப்பு புரதம் (BCRP) ஆகியவை அடங்கும். அவர்கள் ஏடிபி-பைண்டிங் கேசட்(ஏபிசி) டிரான்ஸ்போர்ட்டர் குடும்பத்தின் உறுப்பினர்களாக உள்ளனர், இது ஹைட்ரோலைஸ் செய்யப்பட்ட ஏடிபியின் ஆற்றலை மருந்துகள் மற்றும் உட்புற பொருட்களின் போக்குவரத்துக்கு பயன்படுத்துகிறது. செல்லுக்குள் மருந்துகளின் நுழைவை மத்தியஸ்தம் செய்யும் டிரான்ஸ்போர்ட்டர்கள், மருந்தியல் விளைவுகளைச் செலுத்த இலக்கு தளத்திற்கு அடி மூலக்கூறுகளை எடுத்துச் செல்லலாம், மேலும் கரைப்பான் டிரான்ஸ்போர்ட்டர் குடும்ப உறுப்பினர்களைச் சேர்ந்தவை, முக்கியமாக ஆர்கானிக் அனான் டிரான்ஸ்போர்ட்டிங் பாலிபெப்டைட் (OATPs), ஆர்கானிக் அயன் டிரான்ஸ்போர்ட்டர் (OATs), மல்டிட்ரக் மற்றும் நச்சு வெளியேற்றும் உறுப்புகள் (OCT cs transportation) போன்றவை.

முக்கிய டிரான்ஸ்போர்ட்டர்கள் மற்றும் அவர்களின் பாத்திரங்கள்:

• -BSEP(பித்த உப்பு ஏற்றுமதி பம்ப்):கல்லீரலில் பித்த அமில சுரப்புக்கு முக்கியமானது, BSEP செயலிழப்பு கொலஸ்டேடிக் கல்லீரல் நோயுடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளது. மருந்து-தூண்டப்பட்ட --BSEP தடுப்பு ஹெபடோடாக்சிசிட்டியை ஏற்படுத்தும்.
• -BCRP(மார்பக புற்றுநோய் எதிர்ப்பு புரதம்):பிசிஆர்பி வேதியியல் சிகிச்சை மற்றும் வைரஸ் தடுப்பு மருந்துகளின் உயிர் கிடைக்கும் தன்மையை பாதிக்கிறது, செல்களில் இருந்து அடி மூலக்கூறுகளை ஏற்றுமதி செய்கிறது மற்றும் நஞ்சுக்கொடி மற்றும் இரத்த-மூளை தடை ஊடுருவலை பாதிக்கிறது.
• -MATE1/MATE2-கே(மல்டிட்ரக் மற்றும் டாக்சின் எக்ஸ்ட்ரூஷன் புரோட்டீன்கள்):சிறுநீரகம் மற்றும் கல்லீரல் திசுக்களில் அமைந்துள்ள, MATE1 மற்றும் MATE2-K, சிறுநீரகச் சுரப்பை மத்தியஸ்தம் செய்ய OCT2 உடன் இணைந்து செயல்படும் கேஷனிக் மருந்துகளை வெளியேற்றுகிறது.
• -OATP1B1(SLCO1B1):ஸ்டேடின் க்ளியரன்ஸ்க்கு முக்கியமான ஹெபாட்டிக் அப்டேக் டிரான்ஸ்போர்ட்டர். பிலிரூபிக் அமிலம், பிலிரூபின், ஸ்டீராய்டு-இணைந்த கலவைகள் மற்றும் தைராய்டு ஹார்மோன்கள், அத்துடன் ஸ்டேடின்கள், நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பிகள், ஆன்டிவைரல்கள் மற்றும் புற்றுநோய் எதிர்ப்பு மருந்துகள் போன்ற பரந்த அளவிலான மருத்துவ மருந்துகளின் ஹெபாட்டிக் கிளியரன்ஸ் போன்ற எண்டோஜெனஸ் சேர்மங்களை எடுத்துக்கொள்வதில் OATP1B1 முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது.
• -OAT1(SLC22A6):ஆன்டிவைரல்கள் மற்றும் என்எஸ்ஏஐடிகள் உட்பட அயனிகளின் சிறுநீரக உறிஞ்சுதலை மத்தியஸ்தம் செய்கிறது, இது நெஃப்ரோடாக்சிசிட்டி ஆபத்தை பாதிக்கிறது.

டிரான்ஸ்போர்ட்டர் இன்ஹிபிஷன் மற்றும் டிடிஐ

டிரான்ஸ்போர்ட்டர் தடுப்புமருந்து வளர்ச்சியின் இன்றியமையாத அம்சமாகும். டிரான்ஸ்போர்ட்டர் தடுப்பு மருந்து-மருந்து இடைவினைகளில் (டிடிஐ) முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது, இது இணை நிர்வகிக்கப்படும் மருந்துகளின் உறிஞ்சுதல், விநியோகம், வளர்சிதை மாற்றம் மற்றும் வெளியேற்றத்தை பாதிக்கிறது. MDR1(P-gp) மற்றும் BCRP போன்ற வெளியேற்றக் கடத்திகள் தடுப்பு மருந்துகளின் செல்லுலார் வெளியேற்றத்தை குறைக்கலாம், இது அதிக உயிரணு மற்றும் அமைப்பு சார்ந்த செறிவுகளுக்கு வழிவகுக்கும். இதேபோல், OATP1B1 போன்ற உட்செலுத்துதல் டிரான்ஸ்போர்ட்டர்களைத் தடுப்பது கல்லீரல் மருந்து அனுமதியைக் குறைக்கலாம், அதே சமயம் BSEP தடுப்பு பித்த அமிலப் போக்குவரத்தில் தலையிடலாம், இது கொலஸ்டாசிஸ் அபாயத்தை அதிகரிக்கும். கூடுதலாக, MATE1, MATE2-K, மற்றும் OAT1 போன்ற டிரான்ஸ்போர்ட்டர்கள், சிறுநீரக மருந்தை அகற்றுவதற்கு முக்கியமானவை, அவை தடுக்கப்படும் போது, ​​சிறுநீரக வெளியேற்றத்தை மாற்றி, மருந்து திரட்சிக்கு பங்களிக்கலாம். இன் விட்ரோ மாதிரிகள், உட்படMDCK IIமற்றும்காகோ-2செல் கோடுகள், இந்த டிரான்ஸ்போர்ட்டர் தொடர்புகளை மதிப்பிடுவதற்கு பரவலாகப் பயன்படுத்தப்படுகின்றன, இது போதைப்பொருள் வளர்ச்சியின் போது DDI திறனைப் பற்றிய அத்தியாவசிய நுண்ணறிவுகளை வழங்குகிறது.

டிரான்ஸ்போர்ட்டர் படிப்புகளுக்கான இன் விட்ரோ மாடல்கள்

டிரான்ஸ்போர்ட்டர் செயல்பாட்டைப் புரிந்துகொள்வது மற்றும் டிரான்ஸ்போர்ட்டரைக் கணிப்பது-மத்தியஸ்த DDIகள் பிரத்யேக செல் மாதிரிகளை நம்பியுள்ளன. ஆராய்ச்சியாளர்கள் பயன்படுத்துகின்றனர்HEK293 போலிசெல்கள் எதிர்மறைக் கட்டுப்பாட்டாக, கவனிக்கப்பட்ட எந்தப் போக்குவரத்தும் குறிப்பிட்ட டிரான்ஸ்போர்ட்டரின் காரணமாக இருப்பதை உறுதி செய்கிறது. HEK293 MOCK ஒரு நிலையான பின்னணியை வழங்குகிறது, அதே சமயம் HEK293 MOCK சோதனை விவரக்குறிப்பைச் சரிபார்க்க மையமாக உள்ளது. ஒரு முறை பயன்படுத்தப்படுகிறதுசவ்வு வெசிகல்ஸ்HEK293 MOCK கலங்களில் இருந்து பெரும்பாலும் தனிமைப்படுத்தப்பட்ட செல்கள், டிரான்ஸ்போர்ட்டர்களை அதிகமாக வெளிப்படுத்துகிறது. இதேபோல்,MOCK SLC டிரான்ஸ்போர்ட்டர்குறிப்பிட்ட டிரான்ஸ்போர்ட்டர் செயல்பாட்டை குறிப்பிடாத அதிகரிப்பிலிருந்து வேறுபடுத்துவதற்கு மாதிரிகள் முக்கியமானவை. MOCK SLC டிரான்ஸ்போர்ட்டர் மதிப்பீடுகள் கவனிக்கப்பட்ட அடி மூலக்கூறு இயக்கம் டிரான்ஸ்போர்ட்டரைச் சார்ந்தது என்பதை உறுதிப்படுத்துகிறது, மேலும் MOCK SLC டிரான்ஸ்போர்ட்டர் சோதனைகள் மாதிரியின் நம்பகத்தன்மையை வலுப்படுத்துகின்றன. HEK293 MOCK மற்றும் MOCK SLC டிரான்ஸ்போர்ட்டரைப் பயன்படுத்தும் இந்த இரட்டை அணுகுமுறை, செல்லுலார் வளர்சிதை மாற்றத்திலிருந்து குறுக்கீடு இல்லாமல் ATP-சார்ந்த போக்குவரத்தைப் படிக்கும் திறனை மேம்படுத்துகிறது.

மனித பெருங்குடல் புற்றுநோயிலிருந்து பெறப்பட்ட Caco-2 செல் கோடு, குடல் மருந்து உறிஞ்சுதலை உருவகப்படுத்தப் பயன்படுத்தப்படும் மற்றொரு நிலையான மாதிரியாகும். என்டோரோசைட்-பி-ஜிபி மற்றும் பிசிஆர்பி போன்ற பல்வேறு டிரான்ஸ்போர்ட்டர்களை வெளிப்படுத்தும் செல்கள் போன்றவற்றை வேறுபடுத்தும் அதன் திறன், மருந்து ஊடுருவல் மற்றும் சாத்தியமான இடைவினைகள் இரண்டையும் மதிப்பிடுவதற்கு விலைமதிப்பற்றதாக ஆக்குகிறது.

மேலும், மனித BCRP எக்ஸ்பிரஸிங் செல்கள் போன்ற டிரான்ஸ்போர்ட்டர்-குறிப்பிட்ட மாதிரிகள் அடி மூலக்கூறு விவரக்குறிப்பு, போதைப்பொருள் போக்குவரத்தின் இயக்க நடத்தை மற்றும் தடுப்பான்கள் டிரான்ஸ்போர்ட்டர் செயல்பாட்டை எந்த அளவிற்கு மாற்றியமைக்க முடியும் என்பதை ஆய்வு செய்ய உதவுகிறது. வெசிகுலர் மதிப்பீடுகளின் தரவுகளுடன் இணைந்தால், இந்த செல்லுலார் அமைப்புகள் டிரான்ஸ்போர்ட்டர்-மத்தியஸ்த மருந்துகளின் இயக்கவியல் பற்றிய விரிவான நுண்ணறிவுகளை வழங்குகின்றன.

முடிவுரை

சுருக்கமாக, போதைப்பொருள் பாதுகாப்பு மற்றும் செயல்திறனை மேம்படுத்துவதற்கு டிரான்ஸ்போர்ட்டர் தொடர்புகளைப் புரிந்துகொள்வது இன்றியமையாதது. MDR1(P-gp), BCRP, மற்றும் BSEP போன்ற டிரான்ஸ்போர்ட்டர்கள், OATP 1B1 மற்றும் OAT1 slc டிரான்ஸ்போர்ட்டர் போன்ற அப்டேக் டிரான்ஸ்போர்ட்டர்களுடன் மருந்து மருந்தியக்கவியலில் முக்கிய பங்கு வகிக்கின்றன. MDCK II, Caco-2, Human BCRP Expressing cell, Human MDR1 Knockin MDCK II Cells உள்ளிட்ட விட்ரோ மாடல்களின் பயன்பாடு, டிரான்ஸ்போர்ட்டர் தடுப்பு மருந்து-மருந்து இடைவினைகள் மற்றும் ஒட்டுமொத்த போதைப் பழக்கத்தை எவ்வாறு பாதிக்கும் என்பதைப் புரிந்துகொள்வதற்கான வலுவான கட்டமைப்பை வழங்குகிறது. மருத்துவ அமைப்புகளில் மருந்தின் செயல்திறன் மற்றும் பாதுகாப்பை மேம்படுத்துவதற்கு இந்த நுண்ணறிவு விலைமதிப்பற்றது.