Què són les N-nitrosamines?

N-Nitrosamines

N-nitrosamines, representats per la fórmula estructural R1(R2)N-N=O, es formen a través de diversos mecanismes, com ara reaccions entre amines secundàries i àcid nitrós, amines terciàries i monocloramina, oxidació de N-dimetilformamida (DMF) i exposició a agents vulcanitzants de cautxú i òxids de nitrogen. Aquests compostos són àmpliament presents en el medi ambient i en fonts d'aliments com l'aire, l'aigua, el sòl, la cansalada i les begudes alcohòliques. A més, es poden generar durant la fabricació de fàrmacs.

Potencial carcinogènic de les N-nitrosamines

Les N-nitrosamines presenten propietats genotòxiques, causant danys a l'ADN i càncer, amb el seu risc independent de la dosi, el que significa que fins i tot exposicions molt baixes poden ser perjudicials. L'Agència Internacional per a la Recerca del Càncer (IARC) ha classificat diverses N-nitrosamines com a carcinògenes, situant la N-dimetilnitrosamina (NDMA) i la N-dietilnitrosamina (NDEA) al Grup 2A i altres al Grup 2B. Segons la directriu M7 del Consell Internacional per a l'harmonització dels requisits tècnics per al registre de productes farmacèutics per a ús humà (ICH), els NDSRI altament cancerígens entren sota impureses de classe I, la qual cosa requereix un control estricte.

La naturalesa cancerígena de les N-nitrosamines prové dels seus metabòlits. Basant-se en la hipòtesi α-hidroxilació, la hidroxilació enzimàtica activa els NDSRI, donant lloc a la formació d'intermedis cancerígens que donen lloc a l'alquilació de bases de l'ADN i al desenvolupament de càncer.

Mecanisme de carcinogenicitat de NDMA:

NDSRI

NDSRIsón una classe de nitrosamines que comparteixen similitud estructural amb l'API (tenen l'API o un fragment de l'API a l'estructura química) i generalment són úniques per a cada API. Els NDSRI es formen mitjançant la nitrosació d'API (o fragments d'API) que tenen amines secundàries, terciàries o quaternàries quan s'exposen a compostos nitrosants, com ara impureses de nitrits en excipients. La figura 3 mostra la reacció representativa d'un API que conté un grup funcional amina secundari en la seva estructura amb nitrit en condicions àcides.

Avenços normatius i analítics

Els organismes reguladors com l'EFSA posen l'accent en la reducció dels nivells de N-nitrosamina als aliments. Mètodes analítics com la cromatografia de gasos amb detecció de quimioluminescència (GC-TEA) permeten una mesura precisa, fins i tot a nivells de traça (per exemple, 0,1-0,5 μg/kg a les carns).

Les organitzacions que regulen els nivells de N-nitrosamina inclouen:

• Food and Drug Administration (FDA): Límits en productes farmacèutics i aliments
• Agència de Protecció del Medi Ambient (EPA): normes d'aigua potable per a la contaminació de nitrosamines
• Agència Europea de Medicaments (EMA): controls estrictes de les formulacions de fàrmacs per minimitzar les impureses

Conclusió

Les N-nitrosamines segueixen sent un repte crític de salut pública a causa de la seva potent carcinogenicitat i presència generalitzada. Els esforços de recerca i regulació en curs tenen com a objectiu reduir l'exposició mitjançant la millora del processament dels aliments, el seguiment analític i la conscienciació del consumidor. L'acció col·laborativa entre les indústries i els governs és essencial per mitigar els seus riscos de manera eficaç.

Paraules clau: N-Nitrosamines, NDSRI, OCDE 471, Enhanced Ames test, Hamster fetge S9, Cytochrome P450 Enzymes, Mutation Test