Lysosomal Stability: Ib qho tseem ceeb hauv ADC txuas txuas ntxiv thiab Sirna Xa rau txhim kho kho cov txiaj ntsig

Cov Ntsiab Lus: ADC Linker, Payload Lysosome, Lysdoomal ruaj, lysosome catabolism, lysosome catabolism, Lysosome Catabolism, LS8201A, GGFG - DXD, Galnac-Sirna, sirna kev khiav tawm, Sirna Escape, Hepatocyte Lysosomes, tritosome, lysosomal acid phosphatase

Cov khoom IIhase 

Lub hauv paus rau phau ntawv

Kev nce qib hauv BiotheTsuics tau tsav cov antiboding ntawm ob qho tshuaj tiv thaiv (ADCS) thiab RNA) thiab RARNA cov tshuaj. Txawm hais tias lawv cov hom phiaj sib txawv thiab cov txheej txheem, ob qho adc thiab sirna ze rau russ ntau ntawmMob siab LysosomeIb puag ncig, qhov twglysosomal ruaj khovthiablysosome catabolismUa si pivotal luag hauj lwm. Hauv ADC systems, cov cleavise cleavage ntawm lubAdc Linker by Cathepsin B-Peepecial nyob rau hauv ds8201a thiabGGFG - DXDPlatforms-Kev Ua Kom TauTso Nyiaj Tso CaiCov. Rau sirna kho, kov yeej Lysosomal Barrier yog qhov tseem ceeb rau kev ua tau zoosirkna xathiabSirna khiav dim, tshwj xeeb sivGalnac-sirnaconjugates uas phiajHepatocyte LysosomesCov. Daim Ntawv Sib Tw no thaij cov kab ke no cov kev sib tw thiab cov nyom.

1. ADC OVERVIEW thiab Cov Ntsiab Lus Tseem Ceeb

ADC yog cov tshuaj biothertic uas sib xyaw ua ke monoclonal antibody, ib qho cytotoxic payload, thiab ANC Linker. Qhov txuas ADC no yog tsim los txhawm rau txhawm rau meej meej cov ntawv tso tawm, phiaj rau kev tiv thaiv cov ntaub so ntswg. Cov tswj hwm kev tso tawm tag nrho yog nyob ntawm daim siab lysosome ib puag ncig, qhov twg cov lysosomal siab ua kom muaj txiaj ntsig zoo lysosome catabolism. Hauv cov chaw no, Cathepsin B ua haujlwm rau lub sijhawm zoo los kho Adc txuas ntxiv. Piv txwv li, DS8201a txoj kev sib zog ntawm GGFG - DXD mechanism kom ua tiav lub siab them nyiaj hauv lub siab, ua kom ob qho tib si ua yeeb tshuaj ua haujlwm thiab txo cov tshuaj lom.

ADC Linker thiab Payload Resute Reschchism

Tus tsim qauv ntawm ADC Linker yog qhov tseem ceeb rau kev ua kom muaj kev tswj hwm cov nyiaj tso tawm. Adc Linker stability yog cuam tshuam los ntawm cov xwm txheej nyob hauv lub siab lysosome, qhov twg lysosomal stability ua lub luag haujlwm tseem ceeb. Lub Lysosome ruaj khov pab tau zoo lysosome catabolism, kom cov enzymes zoo li Cathepsin B tuaj yeem ua tiav tus txheej txheem ADC. Nyob rau hauv cov ntsiab lus ntawm daim ntawv tso tawm, ADC Linker yuav tsum nyob ruaj khov thaum ncig thiab tsuas yog ua kom nkag mus rau lub siab lysosome. Qhov kev sib tsoo no yog kho kho kom haum los ntawm Cathyepsin B, uas yog qhov tseem ceeb rau kev ua haujlwm lysosome catabolism. Ntxiv mus, qib siab zoo li DS8201a thiab GGFG - DXD tau siv tag nrho ntawm daim siab Lysosome ib puag ncig, txhim kho ob qho kev tso tawm ua ntej thaum tswj cov lysosomal siab.

Ntxiv nrog rau Catcepsin B, lwm yam kev tiv thaiv cysteine ​​xws li Cathepsin L, Cathepsin M, thiab Cathepsin K pab txhawb rau Lysosomal ua thiab tso yeeb tshuaj. Cathepsin L Ib yam li ntawd, Cathepsinm, tab sis tsawg dua qhov tseem ceeb, koom nrog lysosomal catabolism thiab tej zaum tau ua haujlwm ntawm lwm yam kev tiv thaiv lwm yam kev tiv thaiv. Cathepsin K, cov npe hu ua rau nws collagenolytic muaj nuj nqi hauv pob txha resorption, kuj tseem tuaj yeem thim cov txuas hauv qee yam. Cov kev ua ub no sib tshooj thiab qee zaum cov kev ua haujlwm them rau cov enzymes no kom paub tseeb tias ADC cov ntawv tso tawm kom haum rau kev ua kom zoo nkauj thaum khaws cia ruaj khov hauv kev sib ncig ntawm lub cev. Kev tshawb nrhiav ntxiv mus rau hauv kev sib koom tes ntawm Cathepsin B, Cathepsin L, Catmsinm, thiab kev ua kom zoo rau kev txhim kho cov kev ua tau zoo tag nrho.

2. Sirna kho thiab kev sib tw

Sirna tus tub thiab lysosomal entrapment

sirna cov tshuaj muaj cov muaj tseeb los ntawm cov gene silencing; Txawm li cas los xij, ib qho kev hnyav hnyav yog txhawm rau txhawm rau ua si sirna escapes kev txwv. Tom qab Endocytosis, feem loj ntawm Sirna yog kev ua luam mus rau daim siab lysosomes thiab Hepatocyte Lysosomes, qhov twg Lysosome Catabolism-kho raws li ib feem ntawmLysosomal acid phosphatase-Compomises lysosomal stability thiab ua rau mus rau sirequenation.

Mechanism ntawm Galnac-Sirna conjugates

Galnac-Sirna conjugates txhim kho sirna tus tub yug tsiaj los ntawm phiaj los ntawm kev ua kom pom cov khoom noj raws li phiaj xwm, uas txhawb nqa cov ncauj lus sai sai. Thaum lub ntsej muag sab hauv, lub conjugates yuav tsum tau kov yeej Lysosomal Barriers kom muaj txiaj ntsig Sirna khiav tawm. Tshuaj kho mob xws li 2'-f, 2'-ome, thiab paub tias pawg Sirna tseem muaj zog nyob rau hauv ib puag ncig nyuaj ntawm daim siab Lysosome.

Cov Kev Tshawb Fawb metabolic thiab xaiv Oligonucleides

Raws li nrog cov tshuaj ua yeeb yaj kiab me me, Sirna cov qauv tsim nyog yuav tsum muaj nyob rau hauv Vitro Metabolial kev kawm thaum lub sijhawm tsim kho tshiab. Cov kev tshawb fawb no ntsuas qhov kev cuam tshuam ntawm lysosome catabolism thiab lub luag haujlwm ntawm lysosomal acid phosphatome hauv daim siab lysosomes thiab Hepatocyte Lysosomes. Qhov tseem ceeb yog muab tso rau ntawm kev ua kom tus xa tawm Sirna thiab ua kom muaj zog ruaj khov Sirna khiav dim. Ntau yam kev xeem xws li daim siab homogenates, rho tawm lub siab lysosomes, thiab tus hepatocytes-thiab tus poj niam theem siab theem-tau ua haujlwm rau ib puag ncig hepatic. Txhim Kho Lysosomal Kev ruaj khov los ntawm cov kev ntsuas no yog qhov tseem ceeb los txhim kho kev ua haujlwm sirna.

3. Lub luag haujlwm ntawm daim siab lysosomes

Mob siab Lysosome Dynamics

Ob txoj kev ua yeeb yam ADC thiab Sirna sib koom ua ke ntawm daim siab Lysosome-ib qho tseem ceeb hom phiaj rau cov tshuaj thiab kev txwv. Hauv ADC systems, lub siab lysosome fineilitates tswj cov payload tau muab tso tawm los ntawm kev sib txuas Catchepsin B-kho kom haum ADC txuas ntxiv. Nyob rau hauv sirna kev kho, lub siab lysosome (thiab Hepatocyte Lysosomes) nthuav qhia ib qho kev txhoj puab thiab kev ua si ntawm Lysosomal acid phosphatase. Yog li, tswj cov lysosomal siab ruaj khov yog qhov tseem ceeb rau kev ua kom zoo nkauj catabolism rau ob leeg tswj ADC Payload tso tawm thiab txhim kho Sirna xa tawm.

Nyob rau hauv cov qauv vitro thiab cov kev tshawb fawb metabolic

Txhawm rau kawm ob ADC Paydle tso tawm thiab Rabna stability, cov kws tshawb nrhiav siv ntau yam qauv vitro.TritosomeCov qauv-xws li cov ntsuas cov nas tritosomes-muab ib qho kev twv ua ntej los soj ntsuam cov lysosome catabolism thiab lysosomal ruaj khov. Tsis tas li ntawd, cov kev tshawb fawb metabolic suav nrog lub siab s9 cov zauv, thiab cov hepatocyses, thiab tus thawj coj sib txuas ua ke tau ua tiav hauv kev tso nyiaj ntau npaum li cas hauv kev tso tawm thiab ua haujlwm li cas los xij thiab zoo li ib sina escapes kev txwv. Cov qauv no qhia txog qhov tseem ceeb ntawm kev tswj hwm lysosome catabolism thiab lysosomal acid phospatase los tswj kev ua siab zoo daim siab lub siab lysosome muaj nuj nqi.

4. Cov tswv yim sib xyaw rau kev txhim kho kho kom zoo

Txoj kev ua tiav ntawm ADC cov kev kho mob thiab kua yeeb tshuaj nyob ntawm modulating lysosomal ruaj khov thiab tswj lysosome catabolism. Rau ADCS, kho kom muaj AdC linker tsim thiab ua kom meej meej meej meej Catepsin B ua kom (raws li pom hauvDs8201athiab ggfg - DXD cov tshuab) yog qhov tseem ceeb. Rau sirna kho cov tshuaj kho mob ntawm galnac-Sirna conjugates thiab cov tswv yim los txo cov kev ua si ntawm lysosomal acid phosphatase pab txhim kho Sirna xa thiab Sirna khiav tawm thiab Sirna khiav tawm. Ib txoj hauv kev sib xyaw uas txiav txim siab qhov chaw ntawm daim siab Lysosome yog qhov tseem ceeb rau kev ua tiav kev txhim kho cov kev kho tau zoo dua qub.

Tag

Ob qho kev kho ADC thiab sirna kho lub ntsej muag nyob hauv lub siab lysosome ib puag ncig, qhov twg lysosomal ruaj khov thiab lysosome catabolism txiav txim siab lawv txoj kev vam meej. ADC cov tshuab, tshwj xeeb yog DS8201A thiab GGFG - DXD, cia siab rau Adc txuas ntxiv los ntawm Cathepsin B rau cov payloads zoo. Ib yam li ntawd kev xa khoom siv galnac-sirna conjugates yuav tsum tau txais kev kov yeej Lysosomal Entrapment thiab kev cuam tshuam los ntawm Lysosomal Acid phosphatase kom ua tiav Lawb tawm kev khiav dim. Los ntawm kev siv dag nyob rau hauv cov qauv vitro xws li tritosomes thiab lub siab s ensosomal txiaj ntsig, tuaj yeem txhim kho ob qho txiaj ntsig tau los ntawm kev txo qis - phiaj xwm kev cuam tshuam thiab kev ua kom muaj txiaj ntsig.