Sulfotransferase (SULT) ለዲዲአይ ምርምር፣ ሜታቦሊክ መረጋጋት እና ኢንዛይም መከልከል

ቁልፍ ቃላት፡ መድሀኒት

1 IPHASE ያመነጫል

2 በመድሃኒት ልማት ውስጥ ኢንዛይም ምርምር

በመድሀኒት ልማት ውስጥ የሜታቦሊክ ፊኖታይፕስ ጥናት እና የኢንዛይም መከልከል እንደ CYP450, UGT, SULT, ወዘተ. የሜታቦሊክ ፍኖታይፕ ምርምር በብልት ውስጥ ያሉ ሞዴሎችን ከኤልሲ-ኤምኤስ/ኤምኤስ ቴክኖሎጂ ጋር በማጣመር ዋናዎቹን የሜታቦሊክ መንገዶችን፣ ቁልፍ የሜታቦሊክ ኢንዛይሞችን እና የመድኃኒት ኪነቲክ መመዘኛዎቻቸውን (እንደ ኪሜ/ቪማክስ ያሉ) ለመለየት እና የጂን ፖሊሞርፊዝም ግላዊ መድኃኒት ላይ ያለውን ተጽእኖ ይገመግማል። የኢንዛይም መከልከል ጥናት የሚያተኩረው መድሃኒቶች ወይም ውህዶች በሜታቦሊክ ኢንዛይሞች (እንደ ሊቀለበስ/የማይቀለበስ መከልከል) ላይ በሚያደርሱት መከልከል ላይ ሲሆን ይህም ለመተንበይ IC50/Ki እሴቶችን ይለካል።የመድኃኒት መስተጋብር (DDI)አደጋ. እነዚህ ጥናቶች የመድኃኒት ዲዛይንን ለማሻሻል፣ ደህንነትን ለመገምገም (እንደ መርዛማ ሜታቦሊዝምን መለየት) እና ትክክለኛ መድሃኒቶችን ለመምራት ሳይንሳዊ መሰረት ይሰጣሉ። ዋናው ፈተና በብልቃጥ ውስጥ ወደ ኢንቪቮ መረጃ በመቀየር እና ዝቅተኛ የተትረፈረፈ ሜታቦላይትስ የመለየት ስሜት ነው። ለወደፊቱ የምርምር አስተማማኝነትን የበለጠ ለማሳደግ እንደ ኦርጋኖይድ ያሉ የላቁ ሞዴሎችን መጠቀም ይቻላል.

3 Sulfotransferase (SULT)

Sulfotransferase (SULT)የሰልፌት ቡድኖችን ዝውውር የሚያነቃቃ እና በውስጣዊ ውህዶች (እንደ ሆርሞኖች እና ኒውሮአስተላላፊዎች ያሉ) እና ውጫዊ ውህዶች (እንደ መድኃኒቶች እና የአካባቢ ብክለት ያሉ) ሜታቦሊዝም ውስጥ የሚሳተፍ የዝውውር አይነት ነው። Sulfotransferases በዋነኝነት በሳይቶፕላዝም እና በጎልጊ መሳሪያዎች ውስጥ ይገኛሉ ፣ እነሱም ትናንሽ ሞለኪውሎች substrates (እንደ መድኃኒቶች ፣ ሆርሞኖች ፣ ኒውሮአስተላላፊዎች) እና ትላልቅ ሞለኪውሎች (እንደ peptides ፣ ፕሮቲኖች ፣ ቅባቶች ፣ glycosaminoglycans ያሉ) በሰልፌት ውስጥ ይሳተፋሉ። Sulfotransferases በዋነኛነት SULT1፣ SULT2 እና SULT4ን ጨምሮ በርካታ ንዑስ ዓይነቶች እንዳሏቸው ተለይተዋል። የ sulfotransferase ተግባር መቋረጥ ወደ ያልተለመደ የመድሃኒት ሜታቦሊዝም፣ ካንሰር፣ የኢንዶሮኒክ መታወክ እና የነርቭ መዛባት ሊያስከትል ይችላል።

4 ሰልፌሽን / ሰልፎኔሽን ሜታቦሊዝም

የሱልፎኔሽን ሜታቦሊዝም (እንዲሁም ሰልፌሽን ሜታቦሊዝም በመባልም ይታወቃል) መድኃኒቶችን በ Vivo አወጋገድ ውስጥ ትልቅ ሚና የሚጫወተው እና ለአዳዲስ የመድኃኒት ልማት እና ምክንያታዊ ክሊኒካዊ መድኃኒቶች አጠቃቀም አስፈላጊ መሠረት ነው። ሂውማን ሰልፎትራንፈራዝ (በተጨማሪም sulfatase በመባልም ይታወቃል) በሰውነት ውስጥ ሰፋ ያሉ ንዑሳን ንጥረነገሮች ያሉት ሲሆን በዋነኛነት እንደ ጉበት፣ ትንሹ አንጀት፣ ኩላሊት እና ሳንባ ባሉ የአካል ክፍሎች ውስጥ ተሰራጭቷል። የተለመዱ የሰዎች SULTዎች ያካትታሉSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, እናSULT1C4 (ሠንጠረዥ 1) አብዛኞቹ substrates ያህል, sulfotransferase መካከለኛ ተፈጭቶ ብዙውን ጊዜ ዓይነተኛ substrate inhibition ባህሪያት ያሳያል; ዝቅተኛ የከርሰ ምድር ክምችት ደረጃዎች በተለይም የኢንዛይም መግለጫን ያመጣሉ.

ሠንጠረዥ 1 በሰው አካል ውስጥ በከፊል SULT ሱፐር ቤተሰብ ስርጭት እና ተግባር

በመድኃኒት ልማት ውስጥ የ SULT 5 ቁልፍ መተግበሪያዎች

5.1 በሜታቦሊዝም ላይ የተመሰረተ የዲዲአይ ኢን ቪትሮ ግምገማ

የ SULT መካከለኛ ዲዲአይ ኢን ቪትሮ ግምገማ የሚካሄደው በዋናነት በተመረጡ አጋቾች (እንደ quercetin፣ DCNP) ወይም recombinant ኢንዛይም ሲስተሞች በሰው ሄፓቲክ ሳይቶፕላዝም ወይም የተወሰኑ SULT ንዑስ ዓይነቶችን በሚገልጹ የሕዋስ ሞዴሎች ነው። የሙከራ ንድፍ በተለምዶ የሚከተሉትን ያጠቃልላል

የሜታቦሊክ ፍኖታይፕ ትንተናየሰልፌት ሜታቦላይት ማመንጨትን መጠን በኤልሲ-ኤምኤስ/ኤምኤስ በመለካት እና የመከላከል መጠኑን (IC50/Ki እሴት) አስሉ።

ክሊኒካዊ ስጋት ትንበያ፡- አጋቾቹ የሜታቦላይት ምርትን (የመከልከል መጠን>50%) በከፍተኛ ሁኔታ የሚቀንስ ከሆነ፣ በሱልት ሜታቦሊዝም ላይ ጥገኛ የሆኑ መድሃኒቶችን በማጽዳት ላይ ጣልቃ ሊገባ እንደሚችል ይጠቁማል እና ተጨማሪ በ Vivo ማረጋገጫ ያስፈልጋል።

5.2 SULT ሜታቦሊክ መረጋጋት ጥናት

በመድሀኒት ልማት የ SULT ሜታቦሊዝም መረጋጋት ጥናት የሚካሄደው በብልቃጥ ኢንኩቤሽን (ሄፓቲክ ሳይቶፕላዝም/ኤፒኤስ) ከኤልሲ-ኤምኤስ/ኤምኤስ ትንታኔ ጋር በመቀናጀት የመድኃኒት ሰልፌሽን መጠን እና ሜታቦላይት ትውልድን ለመለየት፣ ቁልፍ የ SULT ንዑስ ዓይነት መዋጮዎችን ለመለየት፣ የሜታቦሊክ ክሊራንስ ስጋቶችን ለመገምገም እና መዋቅራዊ ማመቻቸትን ለመምራት ነው።

5.3 የሜታቦሊክ ንጥረ ነገር ምርምር

የሱልት (የሜታቦሊክ ጎዳና መለያ ዘዴ) የሱልት (ሜታቦሊክ መንገድ መለያ ዘዴ) በቀጥታ የ CYP ኢንዛይሞችን ንድፍ ሊያመለክት ይችላል፣ እሱም በመጀመሪያ ኬሚካላዊ መከልከልን በመጠቀም ተዛማጅ ንዑስ ዓይነቶችን ለማጣራት እና ከዚያም በጂን recombinases ያረጋግጣል እና የእነሱን አንፃራዊ አስተዋፅዖ ያሰላል።

የ SULT ኬሚካላዊ መከልከል ዋና መርህ እና ቴክኒካል መንገድ የእናቶች ተፈጭቶ ወይም ሜታቦላይት ምርት ታግዶ እንደሆነ ለመገምገም በሰው ሄፓቲክ ሳይቶፕላዝም ስርዓት ውስጥ የ SULT መራጮችን Quercetin እና DCNP ን በማሻሻል ነው።

5.4 የኢንዛይም መከላከያ ምርምር

SULT የበርካታ ውስጣዊ ንጥረ ነገሮችን እና መድሃኒቶችን (metabolism) ውስጥ ይሳተፋል. የ SULTን እንቅስቃሴ የሚገቱ መድኃኒቶች እየተዘጋጁ ከሆነ፣ አደንዛዥ ዕፅ በሚጋሩበት ጊዜ ሊሆኑ የሚችሉ የደህንነት ጉዳዮች ሊኖሩ ይችላሉ። የ SULT ኢንዛይም inhibition assay ዋና መርህ እና ቴክኒካል መንገድ ሜታቦላይት ፒ-ኒትሮፊኖል ሰልፌት መመረት የተከለከለ መሆኑን ለማወቅ የ SULT ንፁህ ኢንዛይም ሲስተምን በመጠቀም የምርመራ መድሃኒቶችን እና እንደ p-nitrophenol ያሉ መፈተሻዎችን በመጨመር ነው።

6 መደምደሚያ

Sulfotransferase (SULT) በመድኃኒት ሜታቦሊዝም፣ በመድኃኒት-የመድኃኒት መስተጋብር (DDI) እና በደህንነት ግምገማ ውስጥ ወሳኝ ሚና ይጫወታል። በእሱ መካከለኛ የሆነው የሰልፌሽን ሜታቦሊዝም የመድኃኒት ማጽዳት፣ ማግበር ወይም መርዛማነት ላይ ተጽዕኖ ያሳድራል (እንደ ሆርሞን መድኃኒቶች ሜታቦሊዝም እና የአካባቢ ብክለት) ፣ የኢንዛይም እገዳ ጥናቶች ክሊኒካዊ DDI አደጋን ሊተነብዩ ይችላሉ። በብልቃጥ ውስጥ ያሉ ሞዴሎችን (የጉበት ሳይቶፕላዝምን፣ ሪኮምቢንንት ኢንዛይሞችን) ከኤልሲ-ኤምኤስ/ኤምኤስ ቴክኖሎጂ ጋር በማጣመር የሱልት ንዑስ አይነቶችን (እንደ SULT1A1፣ SULT2A1) የሜታቦሊዝም አስተዋፅዖዎችን በማጣመር የመድኃኒት አወቃቀር ማመቻቸትን እና ግላዊ መድኃኒቶችን ይመራሉ። ለወደፊቱ, እንደ ኦርጋኖይድ ያሉ የተራቀቁ ሞዴሎች የ SULT ምርምርን የትርጉም ዋጋ የበለጠ ይጨምራሉ, ይህም ለሜታቦሊክ መረጋጋት እና ለመድኃኒት ልማት ደህንነት የበለጠ ትክክለኛ የግምገማ መስፈርቶችን ያቀርባል.

ማጣቀሻ

ሊ፣ ዪ፣ ሊንሳይ፣ ጄ፣ ዋንግ፣ ኤል.ኤል.፣ እና ዡ፣ ኤስ.ኤፍ. (2008) የሰው ሳይቶሶሊክ sulfotransferases መዋቅር, ተግባር እና polymorphism. ወቅታዊ የመድሃኒት ሜታቦሊዝም, 9(2)፣ 99-105።