DDI अनुसन्धान, मेटाबोलिक स्थिरता, र इन्जाइम अवरोधका लागि सल्फोट्रान्सफेरेज (SULT)

मुख्य शब्दहरू: औषधि SULT2A1 इन्जाइम

1 IPHAS उत्पादन गर्दछ

2 औषधि विकास मा इन्जाइमेटिक अनुसन्धान

औषधिको विकासमा, CYP450, UGT, SULT, आदि जस्ता मेटाबोलिक इन्जाइमहरूको मेटाबोलिक फेनोटाइपहरू र इन्जाइम अवरोधहरूको अध्ययन महत्त्वपूर्ण छ। मेटाबोलिक फेनोटाइप अनुसन्धानले मुख्य चयापचय मार्गहरू, मुख्य चयापचय इन्जाइमहरू, र तिनीहरूको काइनेटिक प्यारामिटरहरू (जस्तै Km/Vmax) ड्रगहरू पहिचान गर्न LC-MS/MS प्रविधिसँग मिलेर भिट्रो मोडेलहरूमा प्रयोग गर्दछ, र व्यक्तिगत औषधिमा जीन पोलिमोर्फिज्मको प्रभावको मूल्याङ्कन गर्दछ। इन्जाइम अवरोध अनुसन्धानले मेटाबोलिक इन्जाइमहरू (जस्तै उल्टाउन मिल्ने/अपरिवर्तनीय अवरोध) मा औषधि वा यौगिकहरूको अवरोधकारी प्रभावहरूमा केन्द्रित छ, भविष्यवाणी गर्न IC50/Ki मानहरू मापन गर्दै।ड्रग - ड्रग अन्तरक्रिया (DDI)जोखिम। यी अध्ययनहरूले औषधि डिजाइनलाई अनुकूलन गर्न, सुरक्षाको मूल्याङ्कन (जस्तै विषाक्त मेटाबोलाइटहरू पहिचान गर्ने), र सटीक औषधिको मार्गदर्शनको लागि वैज्ञानिक आधार प्रदान गर्दछ। मुख्य चुनौती इन भिट्रोमा भिभो डाटामा रूपान्तरण र कम प्रचुरता मेटाबोलाइटहरूको पहिचान संवेदनशीलतामा छ। भविष्यमा, उन्नत मोडेलहरू जस्तै organoids अनुसन्धान विश्वसनीयता थप बृद्धि गर्न प्रयोग गर्न सकिन्छ।

३ सल्फोट्रान्सफेरेज (SULT)

सल्फोट्रान्सफेरेज (SULT)ट्रान्सफरेजको एक प्रकार हो जसले सल्फेट समूहहरूको स्थानान्तरणलाई उत्प्रेरित गर्दछ र अन्तर्जात यौगिकहरू (जस्तै हर्मोन र न्यूरोट्रान्समिटरहरू) र एक्सोजेनस यौगिकहरू (जस्तै ड्रग्स र वातावरणीय प्रदूषकहरू) को चयापचयमा संलग्न हुन्छ। सल्फोट्रान्सफेरेजहरू मुख्यतया साइटोप्लाज्म र गोलगी उपकरणमा अवस्थित हुन्छन्, साना अणु सब्सट्रेटहरू (जस्तै औषधिहरू, हार्मोनहरू, न्यूरोट्रान्समिटरहरू) र ठूला अणुहरू (जस्तै पेप्टाइड्स, प्रोटीनहरू, लिपिडहरू, ग्लाइकोसामिनोग्लाइकान्स) को सल्फेशनमा संलग्न हुन्छन्। सल्फोट्रान्सफेरेजहरू मुख्यतया SULT1, SULT2, र SULT4 सहित धेरै उपप्रकारहरू भएको पहिचान गरिएको छ। सल्फोट्रान्सफेरेजको डिसफंक्शनले असामान्य ड्रग मेटाबोलिज्म, क्यान्सर, इन्डोक्राइन डिसअर्डर र न्यूरोलोजिकल डिसअर्डर निम्त्याउन सक्छ।

4 सल्फेशन/सल्फोनेसन मेटाबोलिज्म

सल्फोनेसन मेटाबोलिज्म (सल्फेशन मेटाबोलिज्म पनि भनिन्छ) ले ड्रग्सको भिभो डिस्पोजलमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ र नयाँ औषधि विकास र तर्कसंगत क्लिनिकल औषधि प्रयोगको लागि महत्त्वपूर्ण आधार हो। मानव सल्फोट्रान्सफेरेज (जसलाई सल्फाटेज पनि भनिन्छ) शरीरमा सब्सट्रेटहरूको विस्तृत श्रृंखला हुन्छ, मुख्यतया कलेजो, सानो आन्द्रा, मृगौला र फोक्सो जस्ता अंगहरूमा वितरित हुन्छ। साधारण मानव SULT हरू समावेश छन्SULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, रSULT1C4 (तालिका १)। धेरैजसो सब्सट्रेटहरूका लागि, सल्फोट्रान्सफेरेज मध्यस्थ चयापचयले प्रायः विशिष्ट सब्सट्रेट अवरोध विशेषताहरू प्रदर्शन गर्दछ; कम सब्सट्रेट एकाग्रता स्तर सामान्यतया इन्जाइम अभिव्यक्ति प्रेरित गर्दछ।

तालिका १ मानव शरीरमा अतिपरिवार रूपमा आंशिक रूपमा SULT को वितरण र कार्य

औषधि विकासमा SULT को 5 प्रमुख अनुप्रयोगहरू

5.1 मेटाबोलिज्ममा आधारित DDI को भिट्रो मूल्याङ्कनमा

SULT मध्यस्थ DDI को इनभिट्रो मूल्याङ्कन मुख्यतया चयनात्मक अवरोधकहरू मार्फत गरिन्छ (जस्तै quercetin, DCNP) वा मानव हेपाटिक साइटोप्लाज्ममा पुन: संयोजक इन्जाइम प्रणालीहरू वा विशिष्ट SULT उपप्रकारहरू व्यक्त गर्ने सेल मोडेलहरू। प्रयोगात्मक डिजाइन सामान्यतया समावेश छ:

मेटाबोलिक फेनोटाइप विश्लेषण: एलसी

क्लिनिकल जोखिम भविष्यवाणी: यदि अवरोधकले मेटाबोलाइट उत्पादन (निषेध दर> 50%) लाई उल्लेखनीय रूपमा घटाउँछ, यसले सुझाव दिन्छ कि यसले SULT मेटाबोलिज्ममा निर्भर ड्रग्सको क्लियरेन्समा हस्तक्षेप गर्न सक्छ, र थप भिभो प्रमाणीकरण आवश्यक छ।

5.2 SULT मेटाबोलिक स्थिरता अध्ययन

औषधिको विकासमा, SULT मेटाबोलिक स्थिरताको अध्ययन इन भिट्रो इन्क्युबेशन (हेपाटिक साइटोप्लाज्म/एपीएस) मार्फत LC-MS/MS विश्लेषणको साथ ड्रग सल्फेसन दर र मेटाबोलाइट उत्पादन निर्धारण गर्न, प्रमुख SULT उपप्रकार योगदानहरू पहिचान गर्न, मेटाबोलिक क्लियरेन्स जोखिमहरू मूल्याङ्कन गर्न, र अनुकूलन मार्गनिर्देशन मार्फत सञ्चालन गरिन्छ।

5.3 मेटाबोलिक सब्सट्रेट अनुसन्धान

SULT को सब्सट्रेट अनुसन्धान विधि (चयापचय मार्ग पहिचान विधि) ले सीधा CYP इन्जाइमहरूको डिजाइनलाई सन्दर्भ गर्न सक्छ, जसले पहिले सान्दर्भिक उपप्रकारहरूको लागि स्क्रिनमा रासायनिक अवरोध प्रयोग गर्दछ, र त्यसपछि तिनीहरूलाई जीन पुन: संयोजकहरूद्वारा प्रमाणित गर्दछ र तिनीहरूको सापेक्ष योगदान गणना गर्दछ।

SULT को रासायनिक अवरोध परीक्षणको मुख्य सिद्धान्त र प्राविधिक मार्ग भनेको मानव हेपाटिक साइटोप्लाज्म प्रणालीमा SULT को चयनात्मक अवरोधक Quercetin र DCNP परिमार्जन गरेर मातृ चयापचय वा मेटाबोलाइट उत्पादन रोकिएको छ कि छैन भनेर मूल्याङ्कन गर्नु हो।

5.4 इन्जाइम अवरोध अनुसन्धान

SULT धेरै अन्तर्जात पदार्थ र औषधिहरूको चयापचयमा संलग्न छ। यदि औषधिहरू SULT को गतिविधिलाई रोक्नको लागि विकास भइरहेको छ भने, औषधिहरू साझा गर्दा सम्भावित सुरक्षा समस्याहरू हुन सक्छन्। SULT इन्जाइम निषेध परखको मुख्य सिद्धान्त र प्राविधिक मार्ग भनेको SULT शुद्ध इन्जाइम प्रणाली प्रयोग गर्नु हो कि मेटाबोलाइट p-nitrophenol सल्फेटको उत्पादन अनुसन्धानात्मक औषधिहरू र p-nitrophenol जस्ता प्रोब सब्सट्रेटहरू थपेर रोकिएको छ कि छैन भनेर पत्ता लगाउनु हो।

6 निष्कर्ष

सल्फोट्रान्सफेरेज (SULT) ले ड्रग मेटाबोलिज्म, ड्रग - ड्रग अन्तरक्रिया (DDI), र सुरक्षा मूल्याङ्कनमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ। यसको मध्यस्थता सल्फेशन मेटाबोलिज्मले औषधि निकासी, सक्रियता, वा विषाक्तता (जस्तै हर्मोन ड्रग्स र वातावरणीय प्रदूषकहरूको चयापचय) लाई असर गर्छ, जबकि इन्जाइम अवरोध अध्ययनहरूले क्लिनिकल DDI जोखिमको भविष्यवाणी गर्न सक्छ। एलसी भविष्यमा, अर्गानोइड्स जस्ता उन्नत मोडेलहरूले औषधिको विकासमा मेटाबोलिक स्थिरता र सुरक्षाको लागि थप सटीक मूल्याङ्कन मापदण्ड प्रदान गर्दै, SULT अनुसन्धानको अनुवादात्मक मूल्यलाई थप वृद्धि गर्नेछ।

सन्दर्भ

ली, वाई, लिन्डसे, जे, वांग, एलएल, र झोउ, एस एफ (2008)। मानव साइटोसोलिक सल्फोट्रान्सफेरेसको संरचना, कार्य र बहुरूपता। वर्तमान औषधि चयापचय, 9(२), ९९-१०५।