Sulfotransferase(SULT) le haghaidh Taighde DDI, Cobhsaíocht Meitibileach, agus Cosc ar Einsím

Príomhfhocail: drugaí - idirghníomhú drugaí (DDI), sulfotransferase (SULT), cosc ​​einsímí, SULT meitibileach, cobhsaíocht meitibileach, einsím daonna SULT1A1, einsím daonna SULT1A3, einsím daonna SULT1B1, an duine SULT1C2, einsím daonna SULT1C4, einsím daonna SULT1E1, einsím daonna SULT2A1

1 Táirgeann IPHASE

2 Taighde Einsímeach i bhForbairt Drugaí

I bhforbairt drugaí, tá sé ríthábhachtach staidéar a dhéanamh ar fheinitíopaí meitibileach agus cosc ​​​​einsímí ar einsímí meitibileach mar CYP450, UGT, SULT, etc. Úsáideann taighde feinitíopa meitibileach samhlacha in vitro in éineacht le teicneolaíocht LC-MS/MS chun na príomhbhealaí meitibileach, na heinsímí meitibileach tábhachtacha, agus a bparaiméadar cinéiteach (cosúil le Km/Vmax) na ndrugaí a aithint, agus measúnú a dhéanamh ar thionchar polymorphism géine ar chógas pearsantaithe. Díríonn taighde ar chosc einsímí ar éifeachtaí coisctheacha drugaí nó comhdhúile ar einsímí meitibileach (cosúil le cosc inchúlaithe/dochúlaithe), ag tomhas luachanna IC50/Ki le tuar.idirghníomhú drugaí-drugaí (DDI)riosca. Soláthraíonn na staidéir seo bunús eolaíoch chun dearadh drugaí a bharrfheabhsú, chun sábháilteacht a mheas (amhail meitibilítí tocsaineacha a aithint), agus chun cógas beachta a threorú. Is é an príomhdhúshlán ná tiontú sonraí in vitro go sonraí in vivo agus íogaireacht braite meitibilítí raidhse ísle. Sa todhchaí, is féidir leas a bhaint as ard-mhúnlaí ar nós orgánaigh chun iontaofacht taighde a fheabhsú tuilleadh.

3 Aistriú sulfair (SULT)

Suilaistriúchán (SULT)Is cineál transferase é a chatalaíonn aistriú grúpaí sulfáit agus a bhfuil baint aige le meitibileacht comhdhúile endogenous (cosúil le hormóin agus neurotransmitters) agus comhdhúile exogenous (cosúil le drugaí agus truailleáin comhshaoil). Sulfotransferases lonnaithe go príomha sa cíteaplasma agus gaireas Golgi, baint acu leis an sulfation na foshraitheanna móilín beag (cosúil le drugaí, hormóin, neurotransmitters) agus móilíní móra (cosúil le peptides, próitéiní, lipidí, glycosaminoglycans). Aithníodh go bhfuil fochineálacha iolracha ag sulfó-aistritheoirí, lena n-áirítear SULT1, SULT2, agus SULT4 go príomha. D'fhéadfadh meitibileacht neamhghnácha drugaí, ailse, neamhoird inchríneacha agus neamhoird néareolaíocha a bheith mar thoradh ar mhífheidhmiú sulfotransferase.

4 Sulfation/Sulfónation Metabolism

Tá ról tábhachtach ag meitibileacht sulfónúcháin (ar a dtugtar meitibileacht sulfation freisin) i ndiúscairt in vivo drugaí agus is bunús tábhachtach é d'fhorbairt drugaí nua agus úsáid réasúnach cliniciúil drugaí. Tá raon leathan foshraitheanna sa chorp ag sulfotransferase daonna (ar a dtugtar sulfatase freisin), a dháiltear go príomha in orgáin mar an ae, an intestine beag, na duáin agus na scamhóga. Áirítear le SULTs daonna coitiantaSUL1A1, SUL1A3, SUL1B1, SUL1C2, agusSUL1C4 (tábla 1). I gcás an chuid is mó de na foshraitheanna, is minic a léiríonn meitibileacht idirghabhála sulfotransferase tréithe coiscthe tsubstráit tipiciúil; Is gnách go gcothaíonn leibhéil ísle tiúchana tsubstráit léiriú einsíme.

Tábla 1 Dáileadh agus feidhm an superteaghlaigh go páirteach SULT i gcorp an duine

5 Príomhfheidhmí SULT i bhForbairt Drugaí

5.1 Meastóireacht In Vitro ar DDI Bunaithe ar Mheitibileacht

Déantar an mheastóireacht in vitro ar DDI idirghabhála SULT go príomha trí choscairí roghnacha (amhail quercetin, DCNP) nó córais einsímí ath-chomhchuí i gcíteaplasma hepatic daonna nó samhlacha cille a chuireann in iúl fochineálacha SULT sonracha. Cuimsíonn dearadh turgnamhach de ghnáth:

Anailís feinitíopa meitibileach: Déan ráta giniúna meitibilíte sulfáit a chainníochtú de réir LC-MS/MS agus ríomh an ráta coiscthe (luach IC50/Ki).

Réamh-mheastachán riosca cliniciúil: Má laghdaíonn an t-inhibitor táirgeadh meitibilíte go suntasach (ráta coiscthe> 50%), molann sé go bhféadfadh sé cur isteach ar imréiteach drugaí atá ag brath ar mheitibileacht SULT, agus tá gá le tuilleadh bailíochtaithe in vivo.

5.2 Staidéar ar Chobhsaíocht Meitibileach SULT

I bhforbairt drugaí, déantar staidéar ar chobhsaíocht mheitibileach SULT trí gor in vitro (cíteaplasma hepatic/APS) in éineacht le hanailís LC-MS/MS chun ráta sulfation drugaí agus giniúint meitibilíte a chinneadh, príomhranníocaíochtaí subtype SULT a aithint, rioscaí imréitigh meitibileach a mheas, agus leas iomlán a bhaint struchtúrach a threorú.

5.3 Taighde ar Fhoshraith Meitibileach

Is féidir leis an modh taighde tsubstráit (modh aitheantais cosán meitibileach) de SULT tagairt dhíreach a dhéanamh do dhearadh einsímí CYP, a úsáideann cosc ​​​​ceimiceach ar dtús chun scagadh a dhéanamh ar fhochineálacha ábhartha, agus ansin iad a fhíorú le hathchuingreach géine agus a rannchuidiú coibhneasta a ríomh.

Is é príomhphrionsabal agus bealach teicniúil na tástála um chosc ceimiceach ar SULT a mheas an bhfuil bac ar mheitibileacht na máthar nó ar tháirgeadh meitibilít trí na coscairí roghnacha Quercetin agus DCNP de SULT a mhodhnú sa chóras cíteaplasma hepatic daonna.

5.4 Taighde ar Chosc ar Einsím

Tá baint ag SULT le meitibileacht substaintí agus drugaí ingenous iolracha. Má tá drugaí á bhforbairt le bac a chur ar ghníomhaíocht SULT, d’fhéadfadh saincheisteanna sábháilteachta a bheith ann agus drugaí á roinnt. Is é príomhphrionsabal agus bealach teicniúil an mheasúnaithe um chosc einsímí SULT ná córas einsím íon SULT a úsáid chun a fháil amach an gcuirtear bac ar tháirgeadh meitibilít p-nitrophenol sulfáit trí dhrugaí imscrúdaithe agus foshraitheanna taiscéalaithe amhail p-nitrophenol a chur leis.

6 Conclúid

Tá ról ríthábhachtach ag Sulfotransferase (SULT) i meitibileacht drugaí, idirghníomhaíochtaí drugaí/drugaí (DDI), agus measúnú sábháilteachta. Cuireann an meitibileacht sulfation a dhéanann sé idirghabháil i bhfeidhm ar imréiteach drugaí, ar ghníomhachtú, nó ar thocsaineacht (amhail meitibileacht drugaí hormónacha agus truailleáin chomhshaoil), agus is féidir le staidéir ar chosc einsímí riosca cliniciúil DDI a thuar. Trí shamhlacha in vitro (cíteaplasma ae, einsímí athchuingreach) a chomhcheangal le teicneolaíocht LC-MS/MS, is féidir ranníocaíochtaí meitibileach na bhfochineálacha SULT (cosúil le SULT1A1, SULT2A1) a shoiléiriú, rud a threoraíonn leas iomlán a bhaint as struchtúr drugaí agus cógais phearsantaithe. Sa todhchaí, feabhsóidh samhlacha ardleibhéil amhail orgánoidí luach aistritheach thaighde SULT, ag soláthar critéir mheastóireachta níos cruinne maidir le cobhsaíocht agus sábháilteacht meitibileach i bhforbairt drugaí.

Tagairt

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). Struchtúr, feidhm agus ilmorphism sulfotransferases cítosólacha daonna. Meitibileacht drugaí reatha, 9(2), 99-105.