Súlfótransferasi (SULT) fyrir DDI rannsóknir, efnaskiptastöðugleika og ensímhömlun

Lykilorð: lyf-lyfjavíxlverkun (DDI), súlfótransferasi (SULT), ensímhömlun, SULT efnaskipti, efnaskiptastöðugleiki, manna SULT1A1 ensím, manna SULT1A3 ensím, manna SULT1B1 ensím, manna SULT1C2, manna SULT1C4 ensím, manna SULT1E1 ensím, manna SULT2A ensím

1 IPHASE framleiðir

2 Ensímrannsóknir í lyfjaþróun

Í lyfjaþróun er rannsókn á svipgerðum efnaskipta og ensímhömlun á efnaskiptaensímum eins og CYP450, UGT, SULT o.s.frv. Rannsóknir á efnaskiptum svipgerða nota in vitro líkön ásamt LC-MS/MS tækni til að bera kennsl á helstu efnaskiptaleiðir, lykil efnaskiptaensím og hreyfibreytur þeirra (eins og Km/Vmax) lyfja, og meta áhrif fjölbreytni gena á sérsniðna lyfjagjöf. Rannsóknir á ensímhömlun beinast að hamlandi áhrifum lyfja eða efnasambanda á efnaskiptaensím (svo sem afturkræf/óafturkræf hömlun), og mæla IC50/Ki gildi til að spá fyrir umlyf-lyfjamilliverkun (DDI)áhættu. Þessar rannsóknir veita vísindalegan grunn til að hagræða lyfjahönnun, meta öryggi (svo sem að bera kennsl á eitruð umbrotsefni) og leiðbeina nákvæmni lyfjameðferðar. Kjarnaáskorunin liggur í umbreytingu in vitro í in vivo gögn og greiningarnæmi umbrotsefna sem eru í litlu magni. Í framtíðinni er hægt að nota háþróuð líkön eins og lífræn efni til að auka enn frekar áreiðanleika rannsókna.

3 súlfótransferasi (SULT)

Súlfótransferasi (SULT)er tegund transferasa sem hvatar flutning á súlfathópum og tekur þátt í umbrotum innrænna efnasambanda (eins og hormóna og taugaboðefna) og utanaðkomandi efnasambanda (eins og lyfja og umhverfismengunar). Súlfótransferasar eru aðallega staðsettir í umfrymi og Golgi búnaði, sem taka þátt í súlfun á hvarfefnum lítilla sameinda (svo sem lyf, hormón, taugaboðefni) og stórra sameinda (eins og peptíð, prótein, lípíð, glýkósamínóglýkan). Súlfótransferasar hafa verið auðkenndir með margar undirgerðir, aðallega þar á meðal SULT1, SULT2 og SULT4. Truflun á starfsemi súlfótransferasa getur leitt til óeðlilegra lyfjaefnaskipta, krabbameins, innkirtlasjúkdóma og taugasjúkdóma.

4 Súlfun/súlfunarefnaskipti

Súlfónunarefnaskipti (einnig þekkt sem súlferunarefnaskipti) gegnir mikilvægu hlutverki við förgun lyfja í lífi og er mikilvægur grunnur fyrir þróun nýrra lyfja og skynsamlegrar klínískrar lyfjanotkunar. Mannsúlfótransferasi (einnig þekktur sem súlfatasi) hefur mikið úrval af hvarfefnum í líkamanum, aðallega dreift í líffæri eins og lifur, smáþörmum, nýrum og lungum. Algengar SULTs manna eru maSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, ogSULT1C4 (tafla 1). Fyrir flest hvarfefni sýna súlfótransferasa miðluð umbrot oft dæmigerða hvarfefnishömlun; Lágur styrkur hvarfefnis veldur venjulega tjáningu ensíma.

Tafla 1 Dreifing og virkni SULT yfirfjölskyldunnar að hluta í mannslíkamanum

5 lykilnotkun SULT í lyfjaþróun

5.1 In Vitro Mat á DDI byggt á efnaskiptum

In vitro mat á SULT miðluðu DDI fer aðallega fram með sértækum hemlum (eins og quercetin, DCNP) eða raðbrigða ensímkerfum í lifrarfrymi manna eða frumumódel sem tjá sérstakar SULT undirgerðir. Tilraunahönnun felur venjulega í sér:

Efnaskipta svipgerðagreining: Mældu hraða myndun súlfataðs umbrotsefna með LC-MS/MS og reiknaðu hömlunarhraða (IC50/Ki gildi).

Klínísk áhættuspá: Ef hemillinn dregur verulega úr framleiðslu umbrotsefna (hömlunarhlutfall>50%), bendir það til þess að það geti truflað úthreinsun lyfja sem eru háð SULT umbrotum og frekari staðfestingar in vivo er þörf.

5.2 SULT rannsókn á efnaskiptastöðugleika

Í lyfjaþróun er rannsókn á efnaskiptastöðugleika SULT framkvæmd með in vitro ræktun (lifrarfrymi/APS) ásamt LC-MS/MS greiningu til að ákvarða súlferunarhraða lyfs og myndun umbrotsefna, bera kennsl á lykilframlag SULT undirtegunda, meta áhættu á úthreinsun efnaskipta og leiðbeina skipulagslegri hagræðingu.

5.3 Rannsóknir á efnaskiptum undirlags

Hvarfefnisrannsóknaraðferðin (metabolic pathway identification method) SULT getur beint vísað til hönnunar CYP ensíma, sem notar fyrst efnahömlun til að skima fyrir viðeigandi undirtegundum, og sannreynir þær síðan með gena raðbrigðum og reiknar hlutfallslegt framlag þeirra.

Meginreglan og tæknilega leiðin við efnahömlunarpróf SULT er að meta hvort umbrot móður eða umbrotsefnisframleiðsla sé hindruð með því að breyta sértæku hemlunum Quercetin og DCNP af SULT í umfrymi lifrar manna.

5.4 Rannsóknir á ensímhömlun

SULT tekur þátt í umbroti margra innrænna efna og lyfja. Ef verið er að þróa lyf til að hamla virkni SULT geta verið hugsanleg öryggisvandamál þegar lyf eru deilt. Meginreglan og tæknilega leiðin við SULT ensímhömlunarprófun er að nota SULT hreint ensímkerfi til að greina hvort framleiðsla á umbrotsefninu p-nítrófenólsúlfati sé hindrað með því að bæta við rannsóknarlyfjum og rannsaka hvarfefnum eins og p-nítrófenóli.

6 Niðurstaða

Súlfótransferasi (SULT) gegnir mikilvægu hlutverki í umbrotum lyfja, lyfja-lyfjamilliverkunum (DDI) og öryggismati. Súlferunarefnaskiptin sem það miðlar hefur áhrif á úthreinsun lyfja, virkjun eða eiturverkun (eins og efnaskipti hormónalyfja og umhverfismengunarefna), en rannsóknir á ensímhömlun geta spáð fyrir um klíníska DDI áhættu. Með því að sameina in vitro líkön (umfrymi lifrar, raðbrigða ensím) með LC-MS/MS tækni er hægt að skýra efnaskiptaframlag SULT undirtegunda (eins og SULT1A1, SULT2A1), sem leiðir til hagræðingar lyfjabyggingar og sérsniðna lyfjameðferð. Í framtíðinni munu háþróuð líkön eins og lífræn efni auka enn frekar þýðingargildi SULT rannsókna og veita nákvæmari matsviðmið fyrir efnaskiptastöðugleika og öryggi í lyfjaþróun.

Tilvísun

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L. og Zhou, S. F. (2008). Uppbygging, virkni og fjölbreytni í umfrymis súlfótransferasa manna. Núverandi umbrot lyfja, 9(2), 99-105.