Sulfotransferase (SULT) għal Riċerka DDI, Stabbiltà Metabolika, u Inibizzjoni ta' Enżimi

Kliem ewlieni: mediċina-interazzjoni bejn mediċini (DDI), sulfotransferase (SULT), inibizzjoni tal-enzimi, SULT metabolika, stabbiltà metabolika, enzima SULT1A1 umana, enzima SULT1A3 umana, enzima SULT1B1 umana, SULT1C2 umana, enzima SULT1C4 umana, enzima SULT1E1 umana, enzima SULT1A1 umana

1 IPHASE Tipproduċi

2 Riċerka Enżimatika fl-Iżvilupp tad-Droga

Fl-iżvilupp tad-droga, l-istudju tal-fenotipi metaboliċi u l-inibizzjoni tal-enzimi tal-enzimi metaboliċi bħal CYP450, UGT, SULT, eċċ. Ir-riċerka dwar il-fenotip metaboliku tuża mudelli in vitro flimkien mat-teknoloġija LC-MS/MS biex tidentifika l-mogħdijiet metaboliċi ewlenin, l-enzimi metaboliċi ewlenin, u l-parametri kinetiċi tagħhom (bħal Km/Vmax) tad-drogi, u tevalwa l-impatt tal-polimorfiżmu tal-ġeni fuq medikazzjoni personalizzata. Ir-riċerka dwar l-inibizzjoni tal-enżimi tiffoka fuq l-effetti inibitorji ta’ mediċini jew komposti fuq enżimi metaboliċi (bħal inibizzjoni riversibbli/irriversibbli), li tkejjel il-valuri IC50/Ki biex tbassarinterazzjoni tad-droga-droga (DDI)riskju. Dawn l-istudji jipprovdu bażi xjentifika għall-ottimizzazzjoni tad-disinn tal-mediċina, l-evalwazzjoni tas-sikurezza (bħall-identifikazzjoni ta 'metaboliti tossiċi), u l-gwida tal-medikazzjoni ta' preċiżjoni. L-isfida ewlenija tinsab fil-konverżjoni ta' data in vitro għal in vivo u s-sensittività ta' skoperta ta' metaboliti ta' abbundanza baxxa. Fil-futur, mudelli avvanzati bħal organoids jistgħu jintużaw biex itejbu aktar l-affidabbiltà tar-riċerka.

3 Sulfotransferase (SULT)

Sulfotransferase (SULT)huwa tip ta 'transferase li jikkatalizza t-trasferiment ta' gruppi ta 'sulfati u huwa involut fil-metaboliżmu ta' komposti endoġeni (bħal ormoni u newrotrasmettituri) u komposti eżoġeni (bħal drogi u sustanzi li jniġġsu ambjentali). Sulfotransferases jinsabu prinċipalment fiċ-ċitoplasma u l-apparat Golgi, involuti fis-sulfatazzjoni ta 'sottostrati ta' molekuli żgħar (bħal drogi, ormoni, newrotrasmettituri) u molekuli kbar (bħal peptidi, proteini, lipidi, glycosaminoglycans). Sulfotransferases ġew identifikati li għandhom sottotipi multipli, prinċipalment inklużi SULT1, SULT2, u SULT4. Disfunzjoni tas-sulfotransferase tista 'twassal għal metaboliżmu anormali tad-droga, kanċer, disturbi endokrinali, u disturbi newroloġiċi.

4 Sulfazzjoni/Metaboliżmu tas-Sulfonazzjoni

Il-metaboliżmu tas-sulfonazzjoni (magħruf ukoll bħala metaboliżmu tas-sulfonazzjoni) għandu rwol importanti fir-rimi in vivo tad-drogi u huwa pedament importanti għal żvilupp ta 'drogi ġodda u użu kliniku razzjonali tad-droga. Is-sulfotransferase tal-bniedem (magħrufa wkoll bħala sulfatase) għandha firxa wiesgħa ta 'sottostrati fil-ġisem, prinċipalment imqassma f'organi bħall-fwied, il-musrana ż-żgħira, il-kliewi u l-pulmuni. SULTs umani komuni jinkluduSULT1A1, SULT1A3, SULT1B1, SULT1C2, uSULT1C4 (tabella 1). Għall-biċċa l-kbira tas-sottostrati, il-metaboliżmu medjat minn sulfotransferase spiss juri karatteristiċi tipiċi ta 'inibizzjoni tas-sottostrat; Livelli baxxi ta 'konċentrazzjoni ta' substrat tipikament jinduċu espressjoni ta 'enżimi.

Tabella 1 Id-distribuzzjoni u l-funzjoni tas-superfamilja SULT parzjalment fil-ġisem tal-bniedem

5 Applikazzjonijiet Ewlenin ta 'SULT fl-Iżvilupp tad-Droga

5.1 Evalwazzjoni in Vitro tad-DDI Ibbażata fuq Metaboliżmu

L-evalwazzjoni in vitro ta’ DDI medjat minn SULT titwettaq prinċipalment permezz ta’ inibituri selettivi (bħal quercetin, DCNP) jew sistemi ta’ enzimi rikombinanti f’ċitoplasma epatika umana jew mudelli ta’ ċelluli li jesprimu sottotipi SULT speċifiċi. Id-disinn sperimentali tipikament jinkludi:

Analiżi tal-fenotip metaboliku: Ikkwantifika r-rata tal-ġenerazzjoni tal-metaboliti sulfatati b'LC-MS/MS u kkalkula r-rata ta' inibizzjoni (valur IC50/Ki).

Tbassir ta 'riskju kliniku: Jekk l-inibitur inaqqas b'mod sinifikanti l-produzzjoni tal-metabolit (rata ta' inibizzjoni> 50%), jissuġġerixxi li jista 'jinterferixxi mat-tneħħija ta' mediċini dipendenti fuq il-metaboliżmu SULT, u hija meħtieġa validazzjoni ulterjuri in vivo.

5.2 Studju ta' Stabbiltà Metabolika SULT

Fl-iżvilupp tad-droga, l-istudju tal-istabbiltà metabolika SULT jitmexxa permezz ta 'inkubazzjoni in vitro (ċitoplasma tal-fwied / APS) flimkien ma' analiżi LC - MS / MS biex tiddetermina r-rata ta 'sulfatazzjoni tad-droga u l-ġenerazzjoni tal-metabolit, tidentifika kontribuzzjonijiet ewlenin tas-sottotip SULT, tevalwa r-riskji ta' tneħħija metabolika, u tiggwida l-ottimizzazzjoni strutturali.

5.3 Riċerka tas-Sustrat Metaboliku

Il-metodu ta 'riċerka tas-sottostrat (metodu ta' identifikazzjoni tal-mogħdija metabolika) ta 'SULT jista' jirreferi direttament għad-disinn tal-enzimi CYP, li l-ewwel juża inibizzjoni kimika biex jeżamina sottotipi rilevanti, u mbagħad jivverifikahom b'recombinases tal-ġeni u jikkalkula l-kontribuzzjoni relattiva tagħhom.

Il-prinċipju ewlieni u r-rotta teknika tat-test ta 'inibizzjoni kimika ta' SULT huwa li jiġi evalwat jekk il-metaboliżmu matern jew il-produzzjoni tal-metaboliti humiex inibiti billi jimmodifikaw l-inibituri selettivi Quercetin u DCNP ta 'SULT fis-sistema taċ-ċitoplasma epatika tal-bniedem.

5.4 Riċerka dwar l-Inibizzjoni tal-Enżimi

SULT huwa involut fil-metaboliżmu ta 'sustanzi u mediċini endoġeni multipli. Jekk qed jiġu żviluppati mediċini biex jinibixxu l-attività ta 'SULT, jista' jkun hemm kwistjonijiet ta 'sigurtà potenzjali meta jaqsmu d-drogi. Il-prinċipju ewlieni u r-rotta teknika tal-assaġġ ta 'inibizzjoni ta' l-enżimi SULT huwa li tuża sistema ta 'enżima pura SULT biex tiskopri jekk il-produzzjoni tal-metabolit p-nitrofenol sulfat hijiex inibita billi żżid drogi investigattivi u substrati ta' sonda bħal p-nitrofenol.

6 Konklużjoni

Sulfotransferase (SULT) għandu rwol kritiku fil-metaboliżmu tad-droga, interazzjonijiet mediċina-droga (DDI), u valutazzjoni tas-sigurtà. Il-metaboliżmu tas-sulfatazzjoni medjat minnu jaffettwa t-tneħħija tad-droga, l-attivazzjoni jew it-tossiċità (bħall-metaboliżmu ta 'drogi ormoni u sustanzi li jniġġsu ambjentali), filwaqt li studji ta' inibizzjoni ta 'enżimi jistgħu jbassru riskju kliniku ta' DDI. Billi tgħaqqad mudelli in vitro (ċitoplasma tal-fwied, enzimi rikombinanti) mat-teknoloġija LC-MS/MS, il-kontribuzzjonijiet metaboliċi tas-sottotipi SULT (bħal SULT1A1, SULT2A1) jistgħu jiġu ċċarati, jiggwidaw l-ottimizzazzjoni tal-istruttura tad-droga u medikazzjoni personalizzata. Fil-futur, mudelli avvanzati bħal organoids se jtejbu aktar il-valur translazzjonali tar-riċerka SULT, u jipprovdu kriterji ta 'evalwazzjoni aktar preċiżi għall-istabbiltà metabolika u s-sigurtà fl-iżvilupp tad-droga.

Referenza

Li, Y., Lindsay, J., Wang, L. L., & Zhou, S. F. (2008). Struttura, funzjoni u polimorfiżmu tas-sulfotransferases cytosolic tal-bniedem. Metaboliżmu kurrenti tad-droga, 9(2), 99-105.